Кларигет

Лекарственная форма, дозировка

Гранулы для приготовления суспензии, со вкусом апельсина, 125 мг/5мл

Фармакотерапевтическая группа

Противоинфекционные препараты для системного использования. Антибактериальные препараты для системного применения. Макролиды, линкозамиды и стрептограмины. Макролиды. Кларитромицин. Код АТХ J01FA09

Показания к применению

Кларигет в виде пероральной суспензии для детей показан для лечения инфекций, вызванных чувствительными микроорганизмами детям от 6 месяцев до 12 лет.

Такие инфекции включают:

- инфекции нижних дыхательных путей (бронхит, пневмония)

- инфекции верхних дыхательных путей (синусит, фарингит)

- инфекции кожи и мягких тканей (фолликулит, целлюлит/флегмона, рожистое воспаление)

- острый средний отит

Суспензия обычно активна против следующих организмов in vitro:

Грамположительные бактерии: Staphylococcus aureus (метициллин-чувствительный); Streptococcus pyogenes (бета-гемолитические стрептококки группы А); альфа-гемолитические стрептококки (группа viridans); Streptococcus (Diplococcus) pneumoniae; Streptococcus agalactiae; Listeria monocytogenes.

Грамотрицательные бактерии: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae; Legionella pneumophila, Bordetella pertussis, Helicobacter pylori; Campylobacter jejuni.

Микоплазмы: Mycoplasma pneumoniae; Ureaplasma urealyticum.

Другие микроорганизмы: Chlamydia trachomatis; Mycobacterium avium; Mycobacterium leprae; Chlamydia pneumoniae.

Анаэробы: восприимчивые к макролидам Bacteroides fragilis; Clostridium perfringens; виды Peptococcus; виды Peptostreptococcus; Propionibacterium acnes.

Кларигет суспензия обладает бактерицидной активностью против ряда штаммов бактерий.

К этим микроорганизмам относятся Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Helicobacter pylori и виды Campylobacter.

Активность кларитромицина против Helicobacter pylori выше при нейтральном pH, чем при кислом.

Кларитромицин суспензия показана детям в возрасте от 6 месяцев до 12 лет.

Следует учитывать официальные рекомендации по надлежащему использованию антибактериальных средств.

Перечень сведений, необходимых до начала применения

Противопоказания

- повышенная чувствительность к макролидным антибиотикам или любому из вспомогательных веществ.

- противопоказано одновременное применение кларитромицина и любого из следующих лекарственных средств:

тикагрелор, ивабрадин или ранолазин, мидазолам и ломитапида, алкалоидов спорыньи (например, эрготамина или дигидроэрготамина) противопоказано, так как это может привести к токсическому воздействию спорыньи.

астемизол, цизаприд, домперидон, пимозид, терфенадин; поскольку это может привести к удлинению интервала QT и нарушениям сердечного ритма, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и желудочковую тахикардию типа «пируэт».

- противопоказано одновременное применение кларитромицина и ломитапида.

- удлинение интервала QT в анамнезе (врожденное или установленное удлинение интервала QT), желудочковая сердечная аритмия (включая двунаправленную тахикардию).

- кларитромицин не следует применять одновременно с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами), которые интенсивно метаболизируются CYP3A4 (ловастатином или симвастатином), из-за повышенного риска развития миопатии, включая рабдомиолиз.

- как и в случае с другими сильными ингибиторами CYP3A4, кларитромицин не следует применять пациентам, принимающим колхицин.

- кларитромицин не следует применять у пациентов с электролитными нарушениями (гипокалиемией или гипомагниемией в связи с риском удлинения интервала QT).

- тяжелая печеночная недостаточность в комбинации с почечной недостаточностью

Необходимые меры предосторожности при применении

Кларигет® не следует назначать беременным женщинам без тщательной оценки соотношения польза/риск, особенно в первые три месяца беременности. Если кларитромицин рассматривается для пациентов постпубертатного возраста, требуется тщательная оценка соотношения польза/риск, если беременность предполагается или подтверждена.

Кларигет метаболизируется главным образом печенью. Поэтому следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с нарушением функции печени. С осторожностью следует применять препарат у пациентов с нарушением функции почек средней или тяжелой степени.

При приеме Кларигета сообщалось о нарушении функции печени, включая повышенный уровень печеночных ферментов, гепатоцеллюлярный и/или холестатический гепатит, с желтухой или без нее. Подобная дисфункция печени может быть тяжелой и обычно обратима. Также были зафиксированы случаи печеночной недостаточности со смертельным исходом, которые были связаны с серьезными сопутствующими заболеваниями и/или одновременным приемом лекарственных препаратов. При возникновении симптомов гепатита, таких как анорексия, желтуха, темная моча, зуд или чувствительность живота, следует немедленно прекратить применение Кларигета.

Были зарегистрированы случаи печеночной недостаточности со смертельным исходом. У некоторых пациентов уже могли иметься заболевания печени или они могли принимать другие гепатотоксичные лекарственные препараты. Пациентам следует рекомендовать прекратить лечение и обратиться к врачу, при возникновении признаков и симптомов заболевания печени, такие как анорексия, желтуха, темная моча, зуд или чувствительность живота.

Сообщения о псевдомембранозном колите, варьирующем по тяжести от легкой степени до угрожающего жизни, поступали при применении практически всех антибактериальных препаратов, включая макролиды. При использовании практически всех антибактериальных препаратов, в том числе Кларигет, сообщалось о развитии диареи, вызванной Clostridioides difficile (CDAD) и варьирующей по тяжести от диареи легкой степени до колита с летальным исходом. Прием антибактериальных препаратов изменяет нормальную флору кишечника, что приводит к повышенному росту C. difficile. Необходимо учитывать возможность возникновения CDAD у всех пациентов, которые страдают от диареи после приема антибиотиков. Необходимо тщательно собирать анамнез, поскольку были зафиксированы случаи возникновения CDAD спустя два месяца после приема антибактериальных препаратов. Поэтому следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии кларитромицином независимо от показаний. Следует провести микробиологическое тестирование и начать адекватное лечение. Следует избегать применения препаратов, ингибирующих перистальтику.

Колхицин

В постмаркетинговых отчетах сообщается о токсичности колхицина при одновременном приеме кларитромицина и колхицина, особенно у пациентов пожилого возраста, некоторые из таких случаев возникали у пациентов с почечной недостаточностью. У некоторых таких пациентов были зафиксированы случаи летального исхода (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»). Одновременный прием Кларигета и колхицина противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).

Следует с осторожностью назначать Кларигет одновременно с триазолобензодиазепинами, такими как триазолам для внутривенного или оромукозального введения.

Сердечно-сосудистая деятельность

При лечении макролидами, включая кларитромицин, наблюдалось удлинение реполяризации миокарда и интервала QT, сопряженных с рисом развития сердечной аритмии и желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsades de pointes) (см. раздел «Побочные действия»). Вследствие того, что следующие ситуации могут приводить к повышенному риску удлинения QT и развития вентрикулярной аритмии (включая желудочковую тахикардию типа «пируэт»), применение кларитромицина противопоказано: пациентам, принимающим астемизол, цизаприд, домперидон, пимозид и терфенадин; пациентам с нарушениями электролитного баланса, такими как гипомагниемия или гипокалиемия; а также пациентам с удлинением интервала QT или желудочковой сердечной аритмией в анамнезе.

Кроме того, необходимо использовать Кларигет с осторожностью у следующих пациентов:

- у пациентов с ишемической болезнью сердца, тяжелой сердечной недостаточностью, нарушениями проводимости или клинически значимой брадикардией;

- у пациентов, одновременно принимающих другие лекарственные препараты, которые могут вызвать увеличение QT, кроме тех, которые противопоказаны.

Эпидемиологические исследования, изучающие риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов вследствие применения макролидов, показали переменные результаты. В ходе некоторых неэкспериментальных исследований выявлен редкий краткосрочный риск развития аритмии, инфаркта миокарда и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний вследствие применения макролидов, включая кларитромицин. Рассмотрение этих результатов должно быть уравновешено преимуществами лечения при назначении кларитромицина.

Пневмония

В связи с развивающейся резистентностью Streptococcus pneumoniae к макролидам, важно проводить тест на чувствительность при назначении Кларигета для лечения негоспитальной пневмонии. В случае госпитальной пневмонии Кларигет нужно применять в комбинации с другими соответствующими антибиотиками.

Инфекции кожи и мягких тканей легкой и средней степени тяжести

Наиболее частыми возбудителями подобных инфекций являются Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes, которые также могут быть резистентными к макролидам. Следовательно, необходимо проводить исследование на чувствительность. В случаях, если использование бета-лактамных антибиотиков невозможно (например, из-за аллергии), другие антибиотики, такие как клиндамицин могут быть препаратом первого выбора. В настоящее время макролиды используются лишь для лечения отдельных видов инфекций кожи и мягких тканей, таких как инфекции, вызванные Corynebacterium minutissimum, угри обыкновенные и рожистое воспаление, и в ситуациях, когда невозможно лечение пенициллином.

В случае если наблюдаются серьезные острые реакции гиперчувствительности, такие как анафилаксия, синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз или лекарственная кожная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями, применение Кларигета следует немедленно прекратить и срочно начать соответствующее лечение.

Кларигет следует с осторожностью назначать одновременно с индукторами фермента цитохрома СYP3A4 (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»).

Также следует учитывать возможную перекрестную резистентность между кларитромицином и другими макролидными препаратами, также как линкомицином и клиндамицином.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)

Одновременное применение Кларигета с ловастатином или симвастатином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Следует соблюдать осторожность при назначении Кларигета с другими статинами. Есть сведения о возникновении рабдомиолиза у пациентов, одновременно принимавших Кларигет и статины. Необходимо мониторировать состояние пациентов с целью выявления признаков и симптомов миопатии. В случае если одновременное применение кларитромицина и статинов неизбежно, рекомендуется выписывать минимальную зарегистрированную дозу статина. Следует рассмотреть возможность назначения статина, который не зависит от метаболизма CYP3A, например, флувастатина (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»).

Пероральные гипогликемические средства/инсулин

При одновременном применении Кларигета и пероральных гипогликемических средств (таких как производные сульфонилмочевины) и/или инсулина может возникнуть значительная гипогликемия. Рекомендуется тщательный контроль уровня глюкозы.

Пероральные антикоагулянты

При одновременном применении Кларигета с варфарином существует риск возникновения серьезного кровотечения и значительного повышения показателя МНО (международное нормализованное отношение) и протромбинового времени глюкозы. При одновременном применении Кларигета и пероральных антикоагулянтов необходимо часто контролировать показатель МНО и протромбиновое время.

Рекомендуется проявлять осторожность при одновременном назначении кларитромицина с пероральными антикоагулянтами прямого действия, такими как дабигатран, ривароксабан, эдоксабан и апиксабан, особенно пациентам с высоким риском кровотечения (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»).

Использование любой антимикробной терапии, например с кларитромицином, для лечения инфекции H. Pylori, может выбираться на основе резистентных к препаратам микроорганизмов.

Длительное применение может, как и в случае с другими антибиотиками, привести к колонизации с увеличением числа невосприимчивых бактерий или грибков. При развитии суперинфекции следует назначить соответствующую терапию.

Вспомогательные вещества

Кларигет 250 мг/5 мл гранулы для пероральной суспензии содержит сахарозу. Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости фруктозы, глюкозо-галактозной мальабсорбции или сахарозо-изомальтазной недостаточности не должны принимать этот препарат.

Содержание сахарозы необходимо принимать во внимание при назначении пациентам с диабетом.

Взаимодействия с другими лекарственными препаратами

Применение следующих лекарственных препаратов строго противопоказано из-за возможного развития тяжелых последствий взаимодействия

Цизаприд, домперидон, пимозид, астемизол и терфенадин.

Сообщалось о повышении уровней цизаприда у пациентов, получающих Кларигет и цизаприд одновременно. Это может привести к удлинению интервала QT и появлению аритмий, в том числе желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков и желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsades de pointes). Подобные эффекты отмечались у пациентов, принимающих Кларигет и пимозид одновременно.

Макролиды влияют на метаболизм терфенадина, вызывая повышение уровней терфенадина в крови, что иногда сопровождалось аритмиями, такими как увеличение интервала QT, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков и желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsades de pointes) (см. раздел «Противопоказания»). При проведении исследования с участием 14 здоровых добровольцев, одновременное применение Кларигет и терфенадина привело к 2–3-кратному увеличению уровня кислотного метаболита терфенадина в сыворотке крови и удлинению интервала QT, что не вызвало какого-либо клинически значимого эффекта.

Подобные эффекты отмечались и при одновременном применении астемизола и других макролидов.

Алкалоиды спорыньи.

Постмаркетинговые исследования показывают, что одновременный прием кларитромицина и эрготамина или дигидроэрготамина приводит к токсическому действию спорыньи, проявляющемуся в виде спазма сосудов, ишемии конечностей и других тканей, включая центральную нервную систему. Одновременное назначение Кларигета и алкалоидов спорыньи противопоказано.

Мидазолам для перорального применения

При одновременном применении мидазолама и кларитромицина в таблетках (500 мг два раза в сутки), AUC мидазолама увеличился в 7 раз после перорального приема мидазолама. Одновременное назначение мидазолама для перорального применения и кларитромицина противопоказано.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины).

Одновременный прием Кларигета с ловастатином или симвастатином противопоказан, так как они в значительной степени метаболизируются CYP3A4, а наличие кларитромицина вызывает увеличение их концентрации в плазме, из-за чего увеличивается риск развития миопатии, включая рабдомиолиз. Есть сведения о случаях возникновения рабдомиолиза у пациентов, одновременно принимавших кларитромицин с данными статинами. Если применения Кларигета невозможно избежать, то прием ловастатина или симвастатина необходимо приостановить на время применения Кларигета

Следует с осторожностью назначать Кларигет со статинами. В случае, если одновременное применение Кларигета и статинов неизбежно, рекомендуется назначать наименьшую зарегистрированную дозу статина. Следует рассмотреть возможность назначения статина, который не метаболизируется CYP3A, например, флувастатина. Необходим мониторинг состояния пациентов с целью выявления признаков и симптомов миопатии.

Влияние других лекарственных препаратов на Кларигет®

Препараты, индуцирующие CYP3A (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой) могут ускорить метаболизм кларитромицина. Это может привести к субтерапевтическим уровням кларитромицина и снижению его эффективности. Кроме того, может потребоваться отслеживание уровней других лекарственных средств, индуцирующих CYP3A, которые могут повышаться вследствие ингибирующего действия кларитромицина на CYP3A (см. также инструкцию по медицинскому применению соответствующего индуктора CYP3A4). Одновременный прием рифабутина и Кларигета приводил к повышению уровня рифабутина и снижению концентрации кларитромицина в сыворотке с повышением риска увеита.

Нижеуказанные препараты влияют или предполагается, что влияют на концентрацию кларитромицина в сыворотке крови. Может потребоваться корректировка дозы Кларигет® или рассмотрение альтернативных вариантов лечения

Эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин

Сильные индукторы метаболической системы цитохрома P450, такие как эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин, могут ускорять метаболизм кларитромицина, таким образом снижать его концентрацию в плазме, одновременно повышая концентрацию его активного метаболита (14-OH-кларитромицина). Так как микробиологическая активность кларитромицина и 14-OH-кларитромицина в отношении различных бактерий отличается, то одновременный прием и индукторов ферментов цитохрома Р450 может препятствовать достижению желаемого терапевтического эффекта.

Этравирин

При приеме этравирина экспозиция Кларигета снижается, а концентрация его активного метаболита, 14-OH-кларитромицина, повышается. Так как 14-OH-кларитромицин является менее эффективным средством против микобактериального комплекса (MAC), общая эффективность препарата в отношении данного патогена может измениться. По этой причине, для лечения MAC следует рассмотреть альтернативные варианты лечения.

Флуконазол

Одновременный прием 200 мг флуконазола в день и 500 мг кларитромицина дважды в день у 21 здорового добровольца привел к повышению средней равновесной минимальной концентрации кларитромицина (Cmin) и площади под кривой (AUC) на 33% и 18%, соответственно.

Равновесные концентрации активного метаболита 14-ОН-кларитромицина значительно не изменялись при одновременном применении флюконазола. Коррекция дозы Кларигета не требуется.

Ритонавир

Исследование фармакокинетики показало, что одновременный прием 200 мг ритонавира каждые восемь часов и Кларигета 500 мг каждые 12 часов, приводит к заметному снижению метаболизма кларитромицина. При этом Cmax кларитромицина увеличилась на 31%, Cmin увеличилась на 182%, AUC увеличилась на 77% при одновременном назначении ритонавира. Было отмечено практически полное торможение образования 14-OH-кларитромицина. Из-за широкого терапевтического диапазона уменьшение дозы Кларигета у пациентов с нормальной функцией почек не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью необходима коррекция дозы: для пациентов с клиренсом креатинина (КК) 30–60 мл/мин дозу Кларигета необходимо снизить на 50 %. Для пациентов с КК <30 мл/мин дозу Кларигет необходимо снизить на 75 %. Дозы Кларигет, превышающие 1 г/день, не следует применять вместе с ритонавиром. Аналогичные корректировки дозы следует проводить у пациентов с нарушением функции почек при применении ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя вместе с другими ингибиторами ВИЧ-протеазы, включая атазанавир и саквинавир (см. раздел «Двусторонне направленные лекарственные взаимодействия»).

Влияние Кларигет® на другие лекарственные препараты

Антиаритмические препараты

В постмаркетинговой практике зафиксированы случаи желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsades de pointes) при одновременном приеме кларитромицина и хинидина или дизопирамида.

При одновременном приеме Кларигета с данными препаратами рекомендуется проводить ЭКГ-мониторинг для своевременного выявления удлинения интервала QT. Во время терапии Кларигетом следует следить за концентрациями данных препаратов в сыворотке крови. Также существуют сообщения о случаях гипогликемии при одновременном приеме кларитромицина и дизопирамида. При одновременном приеме Кларигета и дизопирамида следует мониторировать уровень глюкозы в крови.

Пероральные гипогликемические средства и инсулин

При одновременном применении с определенными гипогликемическими средствами, такими как натеглинид и репаглинид и Кларигета может наблюдаться ингибирование энзима CYP3A, что может вызвать гипогликемию. Рекомендуется тщательный мониторинг уровня глюкозы.

CYP3A-связанные взаимодействия

Одновременное применение Кларигета, известного как ингибитор фермента CYP3A, и любого другого препарата, первично метаболизирующегося CYP3A, может привести к повышению концентрации последнего в плазме крови, что, в свою очередь, может усилить или продлить его терапевтический эффект и побочные реакции.

Применение кларитромицина противопоказано пациентам, получающим субстраты CYP3A астемизол, цизаприд, домперидон, пимозид и терфенадин, из-за риска удлинения интервала QT и сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и желудочковую тахикардию типа «пируэт».

Применение кларитромицина также противопоказано с алкалоидами спорыньи, мидазоламом для перорального применения, ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирующимися в основном CYP3A4 (например, ловастатин и симвастатин), колхицином, тикагрелором, ивабрадином и ранолазином.

Одновременное применение кларитромицина с ломитапидом противопоказано из-за возможности значительного повышения трансаминаз.

Следует соблюдать осторожность при применении Кларигета у пациентов, получающих лекарственные средства – субстраты CYP3A, особенно если последние имеют узкий терапевтический диапазон (например, карбамазепин) и/или экстенсивно метаболизируются этим энзимом.

Может понадобиться изменение дозы и, по возможности, тщательный мониторинг сывороточных концентраций лекарственных средств, метаболизирующихся CYP3A у пациентов, которые одновременно применяют Кларигет.

Известно или предполагается, что следующие лекарственные препараты или группы препаратов метаболизируются одним и тем же CYP3A изоферментом (список не является исчерпывающим): алпразолам, карбамазепин, цилостазол, циклоспорин, дизопирамид, ибрутиниб, метилпреднизолон, мидазолам (внутривенно), омепразол, пероральные антикоагулянты (например, варфарин, ривароксабан, апиксабан), атипичные антипсихотические препараты (например, кветиапин), хинидин, рифабутин, силденафил, сиролимус, такролимус, триазолам и винбластин.

Подобный механизм взаимодействия отмечен при применении фенитоина, теофиллина и вальпроата, которые метаболизируются другим изоферментом системы цитохрома Р450.

Пероральные гипогликемические средства/Инсулин

С некоторыми гипогликемическими препаратами, такими как натеглинид и репаглинид, может быть связано ингибирование фермента CYP3A кларитромицином, что может вызвать гипогликемию при одновременном применении. Рекомендуется тщательный мониторинг уровня глюкозы.

Пероральные антикоагулянты прямого действия (DOAC)

DOAC дабигатран является субстратом для гликопротеина-P (P-gp), эффлюксного белка-транспортера. Ривароксабан, эдоксабан и апиксабан, в метаболизме которых участвует CYP3A4, также являются субстратами для P-gp. Рекомендуется проявлять осторожность при одновременном назначении Кларигета с этими препаратами, особенно пациентам с высоким риском кровотечения (см. раздел «Особые указания»).

Омепразол

Имеются результаты исследования на взрослых здоровых добровольцах, которые принимали одновременно Кларигет (500 мг каждые 8 часов) и омепразол (40 мг ежедневно). При приеме одновременно с Кларигетом было отмечено увеличение равновесной концентрации омепразола в плазме (Cmax, AUC0-24 и t1/2 увеличились на 30%, 89% и 34%, соответственно). Среднее значение показателя pH за 24 часа в желудке составило 5.2 при приеме омепразола отдельно и 5.7 при приеме омепразола одновременно с Кларигетом.

Силденафил, тадалафил и варденафил

Каждый из этих ингибиторов фосфодиэстеразы метаболизируется, по крайней мере, частично, с участием CYP3A, а CYP3A может ингибироваться одновременно принимаемым кларитромицином. Одновременный прием Кларигета и силденафила, тадалафила или варденафила может приводить к увеличению экспозиции ингибитора фосфодиэстеразы. При применении этих препаратов одновременно с Кларигетом следует рассматривать вопрос о снижении дозы силденафила, тадалафила или варденафила.

Теофиллин, карбамазепин

Результаты клинических исследований показывают, что присутствует небольшое, но статистически значимое (p≤0.05) увеличение циркулирующей концентрации теофиллина или карбамазепина при одновременном приеме любого из этих препаратов с Кларигетом. Возможно, потребуется рассмотреть возможность снижения дозы.

Толтеродин главным образом метаболизируется 2D6-изоформой цитохрома Р450 (CYP2D6). Однако у пациентов без CYP2D6 метаболизм происходит через CYP3A. В данной популяции угнетение CYP3A приводит к значительному повышению плазменных концентраций толтеродина. Для таких пациентов понижение дозы толтеродина может быть необходимым при его применении с ингибиторами CYP3A, такими как Кларигет.

Триазолобензодиазепины (например, алпразолам, мидазолам, триазолам)

При одновременном назначении мидазолама и таблеток кларитромицина (500 мг дважды в день), AUC мидазолама увеличивалась в 2.7 раза при внутривенном введении мидазолама. При внутривенном применении мидазолама с Кларигетом следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента для своевременной коррекции дозы.

Исследования лекарственного взаимодействия между мидазоламом при оромукозальном пути введения и кларитромицином не проводились. Однако при оромукозальном пути введения мидазолама может исключаться предсистемная элиминация препарата, что наиболее вероятно приведет к взаимодействию, подобному тому, которое наблюдается при внутривенном введении мидазолама, а не при пероральном.

Следует соблюдать те же меры предосторожности при применении других триазолбензодиазепинов, которые метаболизируются CYP3A, включая триазолам и алпразолам. Для бензодиазепинов, элиминация которых не зависит от CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), развитие клинически значимого взаимодействия с Кларигетом маловероятно.

Имеются постмаркетинговые сообщения о лекарственном взаимодействии и развитии побочных явлений со стороны центральной нервной системы (таких как сонливость и спутанность сознания) при одновременном применении кларитромицина и триазолама. Следует наблюдать за состоянием пациента, учитывая возможность увеличения фармакологических эффектов со стороны ЦНС.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Колхицин

Колхицин является субстратом как для CYP3A, так и для эффлюксного переносчика Р-гликопротеина (Pgp). Известно, что Кларигет и другие макролиды являются ингибиторами CYP3A и Р-гликопротеина. В случае одновременного применения Кларигета и колхицина, ингибирование кларитромицином Р-гликопротеина и/или CYP3A может привести к увеличению экспозиции колхицина. Одновременный прием Кларигета и колхицина противопоказан.

Дигоксин

Дигоксин считается субстратом эффлюксного переносчика P-гликопротеина (Pgp). Известно, что кларитромицин способен угнетать Pgp. При одновременном применении кларитромицина и дигоксина, угнетение Pgp кларитромицином может привести к повышению экспозиции дигоксина. При постмаркетинговом наблюдении было выявлено повышение концентраций дигоксина в сыворотке крови пациентов, получающих Кларигет одновременно с дигоксином. У некоторых пациентов развились признаки дигиталисной токсичности, в том числе потенциально фатальные аритмии. Следует тщательно контролировать концентрации дигоксина в сыворотке крови пациентов, получающих дигоксин и Кларигет одновременно.

Зидовудин

Одновременный пероральный прием Кларигета в таблетках и зидовудина взрослыми ВИЧ-инфицированными пациентами может привести к снижению равновесной концентрации зидовудина. Кларигет оказывает воздействие на абсорбцию одновременно назначенного перорально зидовудина, этого в существенной степени можно избежать путем соблюдения 4-часового интервала между приемами Кларигета и зидовудина. Данное взаимодействие не возникает у ВИЧ-инфицированных детей, получающих суспензию Кларигет одновременно с зидовудином или дидеоксиинозином. Такое взаимодействие маловероятно в случае назначения кларитромицина в виде внутривенной инфузии.

Фенитоин и вальпроат

Были спонтанные или опубликованные сообщения о взаимодействии ингибиторов CYP3A, включая кларитромицин, с лекарственными средствами, которые не считаются метаболизируемыми CYP3A (например, фенитоином и вальпроатом). При одновременном назначении таких препаратов с Кларигетом рекомендуется проводить определение их уровня в сыворотке. Сообщалось об увеличении концентрации этих препаратов в сыворотке.

Двусторонне направленные лекарственные взаимодействия

Атазанавир и кларитромицин являются субстратами и ингибиторами CYP3A. Есть подтверждение двусторонне направленного взаимодействия между этими препаратами. Одновременное применение Кларигета (500 мг два раза в день) с атазанавиром (400 мг один раз в день) приводило к увеличению экспозиции кларитромицина в два раза, к снижению экспозиции 14-OH-кларитромицина на 70% и увеличению AUC атазанавира на 28%. Из-за широкого терапевтического диапазона снижение дозы Кларигета у пациентов с нормальной функцией почек не требуется. Для пациентов со средней степенью почечной недостаточности (КК от 30 до 60 мл/мин) доза Кларигета должна быть снижена на 50%. Для пациентов с КК менее 30 мл/мин доза Кларигета должна быть снижена на 75% путем использования соответствующей лекарственной формы. Дозы Кларигета выше, чем 1000 мг в сутки не следует применять одновременно с ингибиторами протеазы.

Блокаторы кальциевых каналов

Из-за риска развития артериальной гипотензии следует с осторожностью применять Кларигет одновременно с блокаторами кальциевых каналов, метаболизирующимися CYP3A4 (например, верапамил, амлодипин, дилтиазем). При взаимодействии могут повышаться плазменные концентрации как кларитромицина, так и блокаторов кальциевых каналов. У пациентов, получавших кларитромицин и верапамил одновременно, наблюдались артериальная гипотензия, брадиаритмия и лактоацидоз.

Итраконазол

Итраконазол и кларитромицин являются субстратами и ингибиторами CYP3A, приводя к двусторонне направленному лекарственному взаимодействию. Кларитромицин может повышать плазменные уровни итраконазола, тогда как итраконазол может увеличивать уровни кларитромицина в плазме крови. При применении итраконазола и Кларигета одновременно пациенты должны находиться под пристальным наблюдением врача для выявления проявлений и симптомов усиленного или пролонгированного фармакологического эффекта.

Саквинавир

Саквинарир и кларитромицин являются субстратами и ингибиторами CYP3A, и есть подтверждение двусторонне направленного взаимодействия между этими препаратами. Исследование на 12 здоровых добровольцах показало, что одновременный прием Кларигета (500 мг два раза в день) и саквинавира (в мягких желатиновых капсулах, 1200 мг три раза в день) вызывает увеличение равновесных показателей саквинавира AUC и Cmax на 177% и 187% по сравнению с приемом саквинавира отдельно. AUC и Cmax кларитромицина увеличились примерно на 40% по сравнению с показателями, наблюдавшимися при приеме Кларигета отдельно. Нет необходимости корректировать дозы, если оба лекарственных средства применяют одновременно на протяжении ограниченного промежутка времени и в исследованных дозах/лекарственных формах. Результаты исследования лекарственного взаимодействия с применением мягких желатиновых капсул могут не соответствовать эффектам, наблюдающимся при применении саквинавира в форме твердых желатиновых капсул. Результаты исследования лекарственного взаимодействия с применением только саквинавира могут не соответствовать эффектам, наблюдающимся при терапии саквинавиром/ритонавиром. Когда саквинавир применяют вместе с ритонавиром, необходимо учитывать возможные эффекты ритонавира на кларитромицин.

Гидроксихлорохин и хлорохин:

Кларитромицин следует использовать с осторожностью у пациентов, получающих эти препараты, которые, как известно, удлиняют интервал QT из-за потенциальной возможности вызвать сердечную аритмию и серьезные неблагоприятные сердечно-сосудистые события.

Кортикостероиды

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кларитромицина с системными и ингаляционными кортикостероидами, которые метаболизируются преимущественно CYP3A из-за потенциального усиления системного воздействия кортикостероидов. При одновременном применении пациенты должны находиться под пристальным наблюдением на предмет нежелательных эффектов системных кортикостероидов.

По несовместимости информация отсутствует.

Специальные предупреждения

Беременность

Безопасность применения кларитромицина при беременности не установлена. Результаты некоторых исследований на животных и людях показывают наличие вероятности неблагоприятного воздействия на эмбриофетальное развитие. Некоторые наблюдательные исследования, оценивающие воздействие кларитромицина в течение первого и второго триместра, имели сообщение о повышенном риске выкидыша по сравнению с отсутствием использования антибиотиков или использования других антибиотиков в тот же период. Доступные эпидемиологические исследования риска основных врожденных пороков развития при применении макролидов, в том числе кларитромицина, во время беременности дают противоречивые результаты. Таким образом, использование во время беременности не рекомендуется без тщательного взвешивания соотношения польза/риск.

Кормление грудью

Нет данных о безопасности препарата Кларигет при грудном вскармливании. Кларитромицин в небольших количествах выделяется с грудным молоком человека. Было подсчитано, что ребенок, находящийся на исключительно грудном вскармливании, получит около 1,7% от веса матери с поправкой на вес дозы кларитромицина.

Фертильность

Данные о влиянии кларитромицина на фертильность человека отсутствуют. Исследования фертильности у крыс не выявили каких-либо признаков вредного воздействия.

Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Данные о влиянии кларитромицина на способность управлять транспортными средствами и механизмами отсутствуют. Перед управлением транспортными средствами и механизмами следует принимать во внимание возможное возникновение головокружения, вертиго, спутанности сознания и дезориентации, которые могут возникать при применении Кларигета.

Рекомендации по применению

Режим дозирования

Дети младше 12 лет: клинические исследования с использованием педиатрической суспензии Кларигет проводились у детей в возрасте от 6 месяцев до 12 лет. Следовательно, детям младше 12 лет следует применять педиатрическую суспензию Кларигет (гранулы для пероральной суспензии).

Рекомендованная суточная доза и схема применения:

Продолжительность лечения обычно составляет 5–10 дней в зависимости от вида возбудителя и тяжести состояния. Рекомендованная суточная доза педиатрической суспензии Кларигет 250 мг/5 мл у детей составляет 7.5 мг/кг дважды в день. Дозы до 500 мг дважды в день использовались при лечении тяжелых инфекций.

В таблице содержатся указания по определению дозы, основанные на массе тела ребенка и концентрации суспензии (250 мг/5 мл).

Таблица 1

Масса тела* ребенка (кг)	Прибл. возраст (лет)	Доза (мл) дважды в день
8 – 11	1-2	1.25
12 – 19	3-6	2.5
20 – 29	7-9	3.75
30 – 40	10-12	5

* Детям с массой тела до 8 кг дозу необходимо рассчитывать на килограмм массы тела (приблизительно 7.5 мг/кг 2 раза в сутки).

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

У детей с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин/ 1.73 м2 дозу кларитромицина нужно уменьшить на половину, то есть до 250 мг один раз в день или 250 мг дважды в день при более тяжелых инфекциях. У подобных пациентов лечение не должно длиться более 14 дней.

Способ приготовления суспензии

Для приготовления суспензии необходимо добавить соответствующее количество воды до синей метки на этикетке флакона и встряхнуть. В случае, если полученный объем не достигает синей метки, необходимо довести объем водой. Избегать интенсивного и/или длительного встряхивания. Перед каждым применением препарата следует встряхивать флакон для восстановления суспензии. Концентрация кларитромицина в приготовленной суспензии или 125 мг/5 мл или 250 мг/5 мл.

Для дозирования и применения педиатрической суспензии Кларигет могут быть использованы несколько устройств.

Хранение

После приготовления суспензии хранить при комнатной температуре (15°-30°С) и использовать в течение 14 дней. Не хранить в холодильнике.

Меры, которые необходимо принять в случае передозировки

Симптомы

Существующие отчеты указывают на то, что прием большого количества кларитромицина внутрь может вызвать появление нежелательных симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта. Есть сведения об одном пациенте с биполярным расстройством в анамнезе, который принял 8 г кларитромицина, после чего у него развились изменения психического состояния, параноидальное поведение, гипокалиемия и гипоксемия.

Лечение:

Побочные реакции, сопровождающие передозировку, следует лечить путем немедленной элиминации неабсорбированного препарата и поддерживающей терапии. Как и в отношении других макролидов, маловероятно, что гемодиализ или перитонеальный диализ существенно влияют на содержание кларитромицина в сыворотке крови.

Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении ЛП и меры, которые следует принять в этом случае (при необходимости)

а. Резюме профиля безопасности

Самыми частыми и распространенными побочными реакциями при лечении Кларигетом взрослых и детей являются боль в животе, диарея, тошнота, рвота и искажение вкуса. Эти побочные реакции обычно незначительно выраженные и согласовываются с известным профилем безопасности макролидных антибиотиков (см. пункт b). Во время клинических исследований не было выявлено существенных различий в частоте этих гастроинтестинальных побочных реакций между группами пациентов, у которых имелись или отсутствовали микобактериальные инфекции.

b. Резюме нежелательных реакций в виде таблицы

Ниже представлены побочные реакции, возникшие во время клинических исследований и при постмаркетинговом применении различных лекарственных форм и дозировок Кларигета. Реакции, связь которых с кларитромицином считается по крайней мере возможной, отображены по системно-органному классу и частоте с использованием следующих условных обозначений. Определение частоты побочных явлений проводится в соответствии со следующими критериями: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ от 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ от 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных). В пределах каждой группы по частоте побочные реакции представлены в порядке убывания тяжести проявлений, если тяжесть удалось оценить.

Системно- органный класс	очень часто (≥ 1/10)	часто (≥ от 1/100 до < 1/10)	нечасто (≥ от 1/1000 до < 1/100)	неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных)
Инфекции и инвазии	целлюлит1, кандидоз, гастроэнтерит2 инфекция3, вагинальная инфекция	псевдомембранозный колит, рожистое воспаление
Нарушение со стороны кровеносной и лимфатической системы	лейкопения, нейтропения4, тромбоцитемия3, эозинофилия4	агранулоцитоз, тромбоцитопения
Нарушения со стороны иммунной системы	анафилактоидные реакции1, гиперчувствительность	анафилактические реакции, ангионевротический отек
Нарушения обмена веществ и питания	анорексия, снижение аппетита
Психические нарушения	бессонница	тревожность, беспокойство и возбуждение3	психозы, спутанность сознания, деперсонализация, депрессия, дезориентация, галлюцинации, кошмарные сновидения, мания
Нарушение со стороны нервной системы	дисгевзия, головная боль	потеря сознания1, дискинезия1, головокружение, сонливость, тремор	судороги, агевзия, паросмия, аносмия, парестезия
Нарушения со стороны органа слуха и равновесия	вертиго, ухудшение слуха, звон в ушах	потеря слуха
Нарушение со стороны сердечной деятельности	остановка сердца1, фибрилляция предсердий1, удлинение интервала QT на ЭКГ, экстрасистолы1, ощущение сердцебиения	пируэтная желудочковая тахикардия (torsades de pointes), желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков
Нарушения со стороны сосудов	вазодилатация1	геморрагия
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	астма1, носовое кровотечение2, эмболия сосудов легких1
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	диарея, рвота, диспепсия, тошнота, боль в животе	эзофагит1, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь2, гастрит, прокталгия2, стоматит, глоссит, вздутие живота4, запор, сухость во рту, отрыжка, метеоризм	острый панкреатит, изменение цвета языка, изменение цвета зубов
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей	отклонение от нормы функциональных тестов печени	холестаз4, гепатит4, повышение уровня АЛТ, АСТ, ГГТ4	печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярная желтуха
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	сыпь, гипергидроз	буллезный дерматит1, зуд, крапивница, макуло-папулёзная сыпь3	синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, медикаментозная кожная реакция, которая сопровождается эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), акне
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани	мышечные спазмы3, скелетно-мышечная ригидность1, миалгия2	рабдомиолиз2**, миопатия
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей	повышение креатинина крови1, повышение мочевины крови1	почечная недостаточность, интерстициальный нефрит
Общие нарушенияи реакции в месте введения	флебит в месте введения1	боль в месте введения1, воспаление в месте введения1	недомогание4, лихорадка3, астения, боль в груди4, озноб4, усталость4
Лабораторные и инструментальные данные	изменение соотношения альбумин-глобулин1, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови4, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови4	повышение международного нормализованного отношения, увеличение протромбинового времени, изменение цвета мочи

* Частота неизвестна, так как об этих реакциях сообщалось добровольно из популяции пациентов неустановленного количества. Не всегда можно точно установить их частоту либо причинную связь с приемом препарата. Общий опыт применения кларитромицина составляет более, чем 1 миллиард пациенто-дней.

** В некоторых сообщениях о рабдомиолизе кларитромицин был назначен одновременно с другими лекарственными препаратами, о которых известно, что они ассоциируются с рабдомиолизом (такие как статины, фибраты, колхицин или аллопуринол).

1. Сообщения о побочных реакциях были только для формы выпуска порошок для приготовления раствора для инфузий.

2. Сообщения о побочных реакциях были только для формы выпуска таблетки пролонгированного действия.

3. Сообщения о побочных реакциях были только для формы выпуска гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь.

4. Сообщения о побочных реакциях были только для формы выпуска таблетки немедленного высвобождения.

c. Описание отдельных побочных реакций

Флебит в месте инъекции, боль в месте инъекции, боль в месте прокалывания сосуда и воспаление в месте инъекции характерны для внутривенной лекарственной формы кларитромицина.

В некоторых сообщениях о рабдомиолизе кларитромицин вводился одновременно со статинами, фибратами, колхицином или аллопуринолом.

Имеются постмаркетинговые сообщения о лекарственном взаимодействии и развитии побочных явлений со стороны центральной нервной системы (таких как сонливость и спутанность сознания) при одновременном применении кларитромицина и триазолама. Следует наблюдать за состоянием пациента, учитывая возможность увеличения фармакологических эффектов со стороны ЦНС.

Имелись редкие сообщения об обнаружении таблеток кларитромицина пролонгированного действия в стуле, многие из которых имели место у пациентов с анатомическими (включая илеостомию или колостому) или функциональными желудочно-кишечными расстройствами с укороченным временем прохождения по ЖКТ. В нескольких отчетах остатки таблеток встречались в контексте диареи. Пациентам, у которых в стуле обнаруживаются остатки таблеток и не наблюдается улучшения состояния, рекомендуется перейти на другую лекарственную форму кларитромицина (например, суспензию) или другой антибиотик.

Особые группы пациентов: нежелательные реакции у пациентов с ослабленным иммунитетом (см. раздел e).

d. Пациенты детского возраста

Клинические исследования проводились с использованием кларитромицина суспензии для детей у пациентов в возрасте от 6 месяцев до 12 лет. Поэтому детям до 12 лет следует использовать детскую суспензию кларитромицина.

Ожидается, что частота, тип и тяжесть побочных реакций у детей такие же, как у взрослых.

e. Другие особые группы пациентов

Нарушения со стороны иммунной системы

У больных СПИДом и других пациентов с нарушением иммунной системы, применявших высокие дозы кларитромицина в течение длительного времени для лечения микобактериальных инфекций, не всегда можно отличить побочные реакции, связанные с применением препарата, и симптомы основного (ВИЧ) или сопутствующих заболеваний.

У взрослых больных, которые получали Кларигет в суточной дозе 1000 мг, наиболее частыми побочными эффектами были тошнота, рвота, извращение вкуса, боль в животе, диарея, сыпь, вздутие живота, головная боль, запор, нарушение слуха, повышение содержания АСТ и АЛТ в сыворотке крови. Нечасто: диспноэ, бессонница и сухость во рту. Частота встречаемости была сопоставимой у пациентов, получавших 1000 мг и 2000 мг, но в целом она была примерно в 3-4 раза выше у пациентов, получавших общую суточную дозу кларитромицина 4000 мг. У этих пациентов с нарушением иммунной системы проводили оценку лабораторных показателей, анализируя их значительные отклонения от нормативных показателей (т. е. крайнего верхнего или нижнего пределов) для определенных тестов. Согласно этому критерию, у 2–3 % пациентов, которые получали 1000 мг или 2000 мг кларитромицина в день, наблюдалось значительное повышение уровней АСТ и АЛТ и значительное снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов в крови. У меньшего процента пациентов наблюдалось также повышение уровней мочевины в крови. У пациентов, получавших 4000 мг в день, были отмечены несколько более высокие случаи аномальных значений по всем параметрам, за исключением лейкоцитов.

При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов

РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля МЗ РК

http://www.ndda.kz

Дополнительные сведения

Состав лекарственного препарата

5 мл препарата содержит

активное вещество - кларитромицина гранулы 454.545

(эквивалентно кларитромицину) 125.000

вспомогательные вещества: сахароза, титана диоксид (Е 171), аэросил 200, ксантановая камедь, метилпарагидроксибензоат, трусила порошок (ароматизатор со вкусом апельсина)

Описание внешнего вида, запаха, вкуса

Гранулы от белого до почти белого цвета.

Форма выпуска и упаковка

Препарат помещают в пластиковые флакон. По 1 флакону вместе с пластмассовой мерной ложкой и с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках помещают в пачку из картона.

Срок хранения

2 года.

Не применять по истечении срока годности.

Условия хранения

Хранить в сухом, защищённом от света месте при температуре от 15ºС до 30ºС.

После приготовления суспензия должна быть использована в течение 14 дней.

После приготовления суспензию следует хранить при температуре от 15°C до 30°C.

Хранить в недоступном для детей месте!

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Сведения о производителе

Пакистан, Гетц Фарма (Пвт.) Лимитед, 29-30/27,

К.И.А. , Карачи – 74900.

телефон: +(92-21) 111 111 511

факс: +(92-21) 350 575 92

электронная почта: info@getzpharma.com

Держатель регистрационного удостоверения

Пакистан, Гетц Фарма (Пвт.) Лимитед, 29-30/27,

К.И.А., Карачи – 74900.

телефон: +(92-21) 111 111 511

факс: +(92-21) 350 575 92

электронная почта: info@getzpharma.com

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения)  по качеству лекарственных  средств  от потребителей

Представительство компании Гетц Фарма (Пвт.) Лимитед в РК

г. Алматы, микрорайон Рахат

ул. Асанбая Аскарова, дом 33

тел: +7 (727) 299-70-35

haroon.rashid@getzpharma.com

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

ТОО ConsultAsia

г. Алматы, ул. Шевченко 165 Б

тел./факс: +77051708876/+77051708825

электронная почта: pv@consultingasia.kz