Вазилип

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг, 20 мг или 40 мг

Сердечно-сосудистая система. Липид-модифицирующие препараты. Липид-модифицирующие препараты, простые. HMG-CoА-редуктазы ингибиторы. Симвастатин.

Код АТХ С10АА01

Гиперхолестеринемия

- лечение первичной гиперхолестеринемии или смешанной дислипидемии в качестве дополнения к диете, когда диетотерапия или другие немедикаментозные методы лечения (например, физические упражнения, снижение массы тела) являются недостаточными

- лечение гомозиготной семейной гиперхолестеринемии (гомоСГ) в качестве дополнения к диете и другим методам лечения, направленным на снижение уровня липидов (например, аферезу ЛПНП), или, когда такие методы являются несоответствующими или недоступными

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний

- снижение уровня смертности и заболеваемости по причине сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с явными атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями или сахарным диабетом при нормальных или повышенных уровнях холестерина в качестве дополнения к коррекции других факторов риска, или при другой кардиопротекторной терапии

Перечень сведений, необходимых до начала применения

- гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ

- заболевание печени в активной фазе или стойкое повышение трансаминаз в сыворотке крови неясной этиологии

- период беременности и кормление грудью

- одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A4 (таких как итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревира, телапревира, эритромицина, кларитромицина, телитромицина, нефазодона и препаратов, содержащих кобистат

- одновременное применение гемфиброзила, циклоспорина или даназола

- у пациентов с гомоСГ, одновременное применение с ломитапидом в дозе >40 мг симвастатина

- наследственная непереносимость галактозы, дефицитом фермента Lapp (ЛАПП)-лактазы, мальабсорбцией глюкозы- галактозы

- детский возраст до 10 лет

Миопатия/рабдомиолиз

Симвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, иногда приводит к возникновению миопатии, проявляющейся в виде мышечной боли, болезненности или слабости в мышцах, сопровождающейся повышением уровня креатинкиназы (КК) более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы. Миопатия иногда принимает форму рабдомиолиза с/без острой почечной недостаточности вследствие миоглобинуриии в очень редких случаях с фатальным исходом. Риск развития миопатии повышается при высоком уровне ингибирующей активности ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови (т.е. повышенные уровни симвастатина и симвастатиновой кислоты в плазме), что может быть частично обусловлено взаимодействием лекарственных средств, которые мешают метаболизму симвастатина и/или путям переноса.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА- редуктазы, риск развития миопатии/рабдомиолиза зависит от дозы. В базе данных клинических исследований, в которой 41 413 пациентов принимали симвастатин, 24 747 (приблизительно 60 %) из которых были включены в исследования с медианой наблюдения не менее 4 лет, частота миопатии составляла приблизительно 0,03 %, 0,08 % и 0,61 % при дозах 20, 40 и 80 мг/сут соответственно. В этих исследованиях пациенты находились под тщательным наблюдением и исключались некоторые взаимодействующие лекарственные средства.

В клинических исследованиях у пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе, получавших симвастатин в дозе 80 мг/сутки (средний период последующего наблюдения – 6,7 лет), частота возникновения миопатии составила приблизительно 1,0 % по сравнению с 0,02% у пациентов, применявших дозу 20 мг/сутки. Около половины случаев миопатии наблюдались на протяжении первого года лечения. Частота случаев миопатии в каждый последующий год лечения составляла приблизительно 0,1 %.

Риск развития миопатии выше у пациентов, применяющих симвастатин в дозе 80 мг, по сравнению с другими статинами с аналогичной эффективностью в отношении снижения Х-ЛПНП. Поэтому препарат Вазилип® в дозе 80 мг следует применять только у пациентов с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском возникновения осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, у которых не достигнут необходимый эффект при применении более низких доз, и когда ожидается, что преимущества применения препарата в такой дозе превосходят потенциальные риски. У пациентов, принимающих симвастатин в дозе 80 мг, которым необходимо применение взаимодействующего с симвастатином препарата, следует применять симвастатин в более низкой дозе или назначить альтернативный препарат группы статинов с менее выраженным потенциалом взаимодействия с другими препаратами.

В клиническом исследовании, в котором пациенты с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний получали лечение симвастатином в дозе 40 мг/сут (медиана наблюдения 3,9 года), частота миопатии составила примерно 0,05 % у пациентов некитайского происхождения (n = 7367) по сравнению с 0,24 % у пациентов китайского происхождения (n = 5468).

Хотя единственной азиатской популяцией, оцениваемой в этом клиническом исследовании, являлись китайцы, следует соблюдать осторожность при применении симвастатина у пациентов азиатской расы и применять самую низкую необходимую дозу.

Сообщалось, что в некоторых случаях статины вызывают мутацию или усугубляют уже существовавшую миастению или глазную миастению. Прием Вазилипа следует прекратить в случае ухудшения симптомов. Сообщалось о рецидивах при повторном назначении того же или другого статина.

Снижение функции транспортных белков

Снижение функции пептидных белков транспорта OATP может увеличить системное воздействие симвастатиновой кислоты и увеличить риск развития миопатии и рабдомиолиза. Снижение функции может возникать в результате ингибирования взаимодействующими лекарственными средствами (например, циклоспорином) или у пациентов, являющихся носителями генотипа SLCO1B1 c.521T> C.

Пациенты, несущие аллель гена SLCO1B1 (c.521T> C), кодирующий менее активный белок OATP1B1, имеют повышенное системное воздействие симвастатиновой кислоты и повышенный риск миопатии. Риск миопатии, связанной с высокой дозой симвастатина (80 мг), составляет около 1% в целом, без генетического тестирования. Основываясь на результатах исследования SEARCH, у гомозиготных носителей аллеля C (также называемые CC), принимавшие дозу 80 мг, риск развития миопатии в течение одного года составляет 15%, тогда как риск у гетерозиготных носителей аллеля С (СТ) составляет 1,5%. Соответствующий риск составляет 0,3% у пациентов, имеющих наиболее распространенный генотип (ТТ). Там, где это возможно, генотипирование на наличие аллеля C следует рассматривать как часть оценки пользы и риска перед применением симвастатина в дозе 80 мг для отдельных пациентов и, избегать применения высоких доз у пациентов, у которых обнаружен генотип CC. Однако отсутствие этого гена при генотипировании не исключает возможности развития миопатии.

Определение креатинкиназы

Уровень креатинкиназы (КК) не следует определять после интенсивной физической нагрузки или при наличии любых возможных альтернативных причин для повышения КК, поскольку это затрудняет интерпретацию полученных результатов. Если уровни КК значительно повышены по сравнению с исходным (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы), следует провести повторный анализ через 5-7 дней для подтверждения результатов.

До лечения

Всем пациентам, начинающим лечение симвастатином, или которым повышают дозу симвастатина, следует сообщить о риске развития миопатии и необходимости немедленно сообщать о возникновении необъяснимых мышечных болей, болезненности или слабости в мышцах.

Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с предрасполагающими факторами для возникновения рабдомиолиза. Для того чтобы установить референтные исходные значения, уровень КК следует определять перед началом лечения в следующих ситуациях:

- пожилой возраст (≥ 65 лет)

- женщины

- нарушение функции почек

- неконтролируемый гипотиреоз

- наличие в личном или семейном анамнезе наследственных мышечных заболеваний

- случаи токсического действия статинов или фибратов на мышцы в анамнезе

- злоупотребление алкоголем

В таких ситуациях риск при лечении следует сопоставить с потенциальным преимуществом, а также рекомендовано проводить клинический мониторинг. Если у пациента ранее наблюдались нарушения со стороны мышечной системы при лечении фибратами или статинами, лечение различными препаратами этого класса следует начинать с осторожностью. Если исходные уровни КК значительно повышены (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы), начинать лечение не следует.

Во время лечения

Если у пациента возникает боль в мышцах, мышечная слабость или судороги в период лечения статинами, следует проверить уровни КК. Если при отсутствии интенсивной физической нагрузки установлено, что эти уровни значительно повышены (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы), лечение следует прекратить. Если мышечные симптомы сильно выражены и вызывают ежедневный дискомфорт, даже если уровни КК менее чем в 5 раз выше верхней границы нормы, следует рассмотреть вопрос о прекращении применения препарата. При подозрении миопатии любой другой этиологии, лечение следует прекратить.

Очень редко сообщалось о развитии иммунной опосредованной некротизирующей миопатии (IMNM) во время или после лечения некоторыми статинами. IMNM клинически характеризуется стойкой проксимальной мышечной слабостью и повышением уровня сывороточной креатинкиназы, которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами.

Если симптомы исчезают и уровни КК нормализуются, можно рассмотреть вопрос о возобновлении лечения статинами или альтернативного препарата группы статинов в самой низкой дозе и под тщательным наблюдением.

Чаще миопатия наблюдается у пациентов, получающих дозу 80 мг. Рекомендуется периодическое определение уровня КК, поскольку это может способствовать выявлению субклинических случаев миопатии. Однако не всегда такой мониторинг может предупредить развитие миопатии.

Лечение симвастатином следует временно прекратить за несколько дней до запланированного обширного хирургического вмешательства и при возникновении какого-либо серьезного медицинского или хирургического состояния.

Меры по снижению риска развития миопатии вызванной взаимодействием лекарственных препаратов

Совместное применение симвастатина с потенциальными ингибиторами CYP3A4 рецепторов (итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревир, телапревир, нефазодон и препараты содержащие кобистат) противопоказано вследствие увеличения риска развития миопатии/рабдомиолиза.

Риск развития миопатии и рабдомиолиза также повышается при одновременном применении амиодарона, амлодипина, верапамила или дилтиазема с определенными дозами симвастатина. Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, может повышаться при одновременном применении фузидиевой кислоты со статинами. У пациентов с гомоСГ этот риск может повышаться при одновременном применении ломитапида с симвастатином.

Следовательно, в отношении ингибиторов CYP3A4 применение симвастатина одновременно с итраконазолом, кетоконазолом, позаконазолом, вориконазолом, ингибиторами протеазы ВИЧ (например, нелфинавиром), боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитромицином, телитромицином, нефазодоном и лекарственными средствами, содержащими кобицистат, противопоказано. Если лечение сильными ингибиторами CYP3A4 (средства, которые увеличивают AUC примерно в 5 раз или больше) неизбежно, терапия симвастатином должна быть приостановлена (и рассмотрена возможность применения альтернативного статина) в течение курса лечения. Кроме того, следует проявлять осторожность при сочетании симвастатина с некоторыми другими менее мощными ингибиторами CYP3A4: флуконазолом, верапамилом, дилтиаземом. Следует избегать сопутствующего приема грейпфрутового сока и симвастатина.

Применение симвастатина с гемфиброзилом противопоказано. Из-за повышенного риска миопатии и рабдомиолиза доза симвастатина не должна превышать 10 мг в день у пациентов, принимающих симвастатин с другими фибратами, за исключением фенофибрата. Следует соблюдать осторожность при применении фенофибрата с симвастатином, так как любой из них может вызвать миопатию при монотерапии.

Меры по снижению риска миопатии, вызванной лекарственными взаимодействиями

Симвастатин не следует применять одновременно с системными формами фузидиевой кислоты или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидиевой кислотой. У пациентов, которым системное применение фузидиевой кислоты считается необходимым, лечение статинами следует прекратить на время лечения фузидиевой кислотой. Имеются сообщения о развитии рабдомиолиза (в том числе с летальным исходом) у пациентов, получавших фузидовую кислоту и статины в комбинации. Пациенту следует рекомендовать немедленно обратиться к врачу, если у него наблюдаются какие-либо симптомы мышечной слабости, боли или болезненности. Терапию статинами можно возобновить через семь дней после последней дозы фузидиевой кислоты. В исключительных случаях, когда требуется пролонгированное системное введение фузидиевой кислоты, например, для лечения тяжелых инфекций необходимость одновременного применения симвастатина и фузидиевой кислоты следует рассматривать только в каждом конкретном случае и под тщательным медицинским наблюдением.

Следует избегать комбинированного применения симвастатина в дозах выше 20 мг в сутки с амиодароном, амлодипином, верапамилом или дилтиаземом. У пациентов с гомоСГ следует избегать комбинированного применения симвастатина в дозах выше 40 мг в сутки с ломитапидом.

Пациенты, принимающие одновременно с симвастатином другие лекарственные средства, имеющие умеренный ингибирующий эффект на CYP3A4, особенно более высокие дозы симвастатина, могут иметь повышенный риск развития миопатии. При одновременном применении симвастатина с умеренным ингибитором CYP3A4 (препараты, увеличивающие AUC примерно в 2–5 раз) может потребоваться коррекция дозы симвастатина. Для некоторых умеренных ингибиторов CYP3A4, например, дилтиазема, рекомендуется максимальная доза симвастатина 20 мг.

Симвастатин является субстратом транспортера белка резистентности рака молочной железы (BCRP-breast cancer resistance protein).

Сопутствующее введение препаратов, являющихся ингибиторами BCRP (например, элбасвира и гразопревира), может приводить к увеличению концентрации симвастатина в плазме и повышенному риску миопатии; поэтому коррекцию дозы симвастатина следует рассматривать в зависимости от назначенной дозы. Совместное введение элбасвира и гразопревира с симвастатином не изучалось; однако доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки у пациентов, получающих сопутствующие препараты, с препаратами, содержащими элбасвир или гразопревир.

Несколько случаев миопатии/рабдомиолиза было зафиксировано при совместном применении ингибиторов HMG-CoА редуктазы и ниацина (никотиновой кислоты) в липид-модифицирующих дозировках (≥ 1 г/сутки). Каждый из данных препаратов в монотерапии так же может вызывать миопатию.

В клиническом исследовании (медиана наблюдения 3,9 года) с участием пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний и с хорошо контролируемыми уровнями ХС-ЛПНП, принимавших симвастатин в дозе 40 мг/сут с эзетимибом в дозе 10 мг или без, не было выявлено дополнительных преимуществ в отношении сердечно-сосудистых исходов. с добавлением липидмодифицирующих доз (≥1 г/сут) никотиновой кислоты (никотиновой кислоты).

При необходимости комбинированной терапии симвастатина и липидмодифицирующих доз (≥ 1 г/сут) никотиновой кислоты или препаратов, содержащих ниацин, необходимо взвесить соотношение риска и пользы данной терапии. В первые месяцы комбинированной терапии необходимо тщательно контролировать появление любых признаков и симптомов мышечной дисфункции, таких, как мышечная боль или слабость, особенно в первые месяцы терапии и при увеличении дозы любого препарата.

Кроме того, в этом исследовании подтвержден более высокий риск развития миопатии у пациентов китайского происхождения (1,24%) по сравнению с пациентами некитайского происхождения (0,24%) при совместном применении симвастатина 40 мг или эзетимиб/симвастатина 10/40 мг с никотиновой кислотой с модифицированным высвобождением/ларопипрантом 2000 мг/40 мг. Хотя единственной азиатской популяцией, оцениваемой в этом клиническом исследовании, являлись китайцы, поскольку заболеваемость миопатией у китайских пациентов выше, чем у некитайских пациентов, одновременное применение симвастатина с липид-модифицирующими дозировками (≥1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) не рекомендуется пациентам азиатского происхождения.

Аципимокс структурно связан с ниацином. Хотя аципимокс не изучался, риск токсических эффектов, связанных с мышцами, может быть аналогичен ниацину.

Даптомицин

Сообщалось о случаях миопатии и/или рабдомиолиза при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, симвастатина) с даптомицином. Следует соблюдать осторожность при применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с даптомицином, так как любой из этих препаратов может вызвать миопатию и/или рабдомиолиз при монотерапии. Следует рассмотреть возможность временной отмены симвастатина у пациентов, принимающих даптомицин, если только преимущества сопутствующего применения не перевешивают риски. Необходимо руководствоваться инструкцией по медицинскому применению даптомицина для получения дополнительной информации о потенциальном взаимодействии с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (например, симвастатином) и дополнительных рекомендаций по дальнейшему мониторингу.

Влияние на функцию печени

В клинических исследованиях у нескольких взрослых пациентов, получавших симвастатин, наблюдалось стойкое повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы). Уровни трансаминаз, как правило, медленно возвращались к исходным показателям после временного прекращения применения симвастатина или его отмены.

Рекомендуется проверять показатели функции печени перед началом лечения и, по клиническим показаниям, в ходе лечения. У пациентов, перешедшие на дозу 80 мг, следует выполнить дополнительный анализ перед повышением дозы, через 3 месяца после повышения дозы до 80 мг и впоследствии – периодически (например, 1 раз в полгода) на протяжении первого года лечения. Особое внимание следует уделить пациентам, у которых повысились уровни трансаминаз в сыворотке крови; у таких пациентов следует немедленно повторить тесты функции печени и впоследствии проводить их более часто. Если уровни трансаминаз продолжают повышаться, в частности – в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы, и являются стойкими, симвастатин следует отменить. Следует обратить внимание, что АЛТ может выделяться из мышц, поэтому повышение уровня АЛТ на фоне КК может указывать на миопатию.

Имеются постмаркетинговые сообщения о редких случаях печеночной недостаточности, в том числе со смертельным исходом, у пациентов, принимающих статины, в том числе симвастатин. В случае серьезных поражений печени, сопровождающихся клиническими симптомами и/или гипербилирубинемией или желтухой, прием препарата следует немедленно прекратить. Если альтернативная этиология не обнаружена, не следует возобновлять прием Вазилипа.

Препарат следует с осторожностью применять у пациентов, которые злоупотребляют алкоголем.

Как и при применении других препаратов, снижающих уровни липидов, сообщалось об умеренных (менее чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы) повышении уровня трансаминаз в сыворотке крови при лечении симвастатином. Такие изменения появлялись вскоре после начала применения симвастатина, часто были временными, не сопровождались какими-либо симптомами и не требовали прекращения терапии.

Интерстициальное заболевание легких

О случаях интерстициального заболевания легких сообщалось при применении некоторых статинов, включая симвастатин, особенно при длительной терапии. Проявления могут включать диспноэ, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния (слабость, снижение массы тела и лихорадка). Если у пациента подозревается интерстициальное заболевание легких, лечение статинами следует прекратить.

Сахарный диабет

Некоторые данные свидетельствуют о том, что статины, как класс, повышают уровень глюкозы в крови, и у некоторых пациентов, подвергающихся высокому риску диабета в будущем, может привести к гипергликемии, когда целесообразным является официальное лечение диабета. Этот риск, однако, перевешивается снижением сосудистого риска со статинами и, следовательно, не должно быть причиной для прекращения лечения статинами. Пациенты группы риска (глюкоза натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л, ИМТ> 30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) должны находиться как под клиническим, так и биохимическим контролем в соответствии с национальными рекомендациями.

Несколько механизмов могут способствовать потенциальному взаимодействию с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Лекарственные или растительные препараты, ингибирующие определенные ферменты (например, CYP3A4) и/или транспортные белки (например, OATP1B), могут повышать концентрацию симвастатина и симвастатиновой кислоты в плазме крови и способствовать повышению риска миопатии/ рабдомиолиза.

Следует обратиться к инструкциям по медицинскому применению всех одновременно применяемых лекарственных препаратов для получения дополнительной информации об их потенциальном взаимодействии с симвастатином и/или потенциальном влиянии на ферменты или транспортные белки, а также о возможной коррекции доз и режимов лечения.

Исследования по изучению взаимодействий проводились только с участием взрослых пациентов.

Фармакодинамические взаимодействия.

Взаимодействия с препаратами, снижающими уровни липидов, которые могут приводить к возникновению миопатии при монотерапии.

Риск возникновения миопатии, включая рабдомиолиз, повышается при одновременном применении с фибратами. Кроме того, существует фармакокинетическое взаимодействие с гемфиброзилом, которое приводит к повышению уровня симвастатина в плазме крови. При одновременном применении симвастатина и фенофибрата нет доказательств того, что риск миопатии превышает сумму индивидуальных рисков каждого препарата.

Достаточные данные фармаконадзора и фармакокинетики относительно других фибратов отсутствуют. Редкие случаи миопатии/рабдомиолиза связаны с одновременным применением симвастатина и ниацина в липид-модифицирующих дозах (≥ 1 г/сутки).

Фармакокинетические взаимодействия

Рекомендации по взаимодействию препаратов приведены в таблице (более подробная информация представлена в тексте).

Взаимодействия между лекарственными препаратами, связанные с повышенным риском развития миопатии и (или) рабдомиолиза

Влияние других лекарственных препаратов на симвастатин

Взаимодействия, касающиеся ингибиторов CYP3A4.

Симвастатин является субстратом цитохрома P450 3A4. Мощные ингибиторы цитохрома P4503A4 повышают риск возникновения миопатии и рабдомиолиза посредством увеличения концентрации ингибирующей активности ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови во время лечения симвастатином. К таким ингибиторам относятся итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревир, телапревир, нефазодон, и лекарственные препараты, содержащие кобицистат. Одновременное применение итраконазола приводит более чем к 10-кратному повышению экспозиции симвастатиновой кислоты (активный метаболит бета-гидроксикислоты). Телитромицин приводит к 11-кратному повышению экспозиции симвастатиновой кислоты.

Противопоказаны комбинации с итраконазолом, вориконазолом кетоконазолом, позаконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитромицином, телитромицином, нефазодоном, препаратами содержащими кобицистат, а также с гемфиброзилом, циклоспорином и даназолом.Если применение сильных ингибиторов CYP3A4 (препараты, повышающими AUC примерно в 5 раз или более) неизбежно, терапию симвастатином необходимо приостановить (и рассмотреть возможность применения альтернативного статина) на время курса лечения. Следует проявлять осторожность при сочетании симвастатина с некоторыми другими менее мощными ингибиторами CYP3A4: флуконазолом, верапамилом или дилтиаземом.

Флуконазол

Сообщалось о редких случаях рабдомиолиза, связанных с одновременным применением симвастатина и флуконазола.

Циклоспорин

В связи с повышением риска развития миопатии и рабдомиолиза совместное применение симвастатина и циклоспорина противопоказано. Механизм взаимодействия с циклоспорином не до конца изучен, однако известно, что циклоспорин приводит к увеличению AUC ГМГ-КоА-редуктазы. Увеличение AUC симвастатиновой кислоты, по-видимому, частично связано с ингибированием CYP3A4 и / или OATP1B1.

Даназол

Риск миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении даназола с симвастатином, поэтому применение с даназолом противопоказано.

Гемфиброзил

Гемфиброзил увеличивает AUC симвастатина в 1,9 раза, возможно это связано с торможением глюкуронизации и / или OATP1B1. Одновременное применение препарата Вазилип® с гемфиброзилом противопоказано.

Фузидовая кислота

Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, может быть повышен при одновременном применении фузидиевой кислоты системного действия со статинами. Механизм этого взаимодействия (как фармакодинамика так и фармакокинетика, или и то, и другое) пока неизвестен. Сообщалось о рабдомиолизе (в том числе с летальным исходом) у пациентов, получавших эту комбинацию. Одновременное применение этой комбинации может привести к увеличению концентрации в плазме обоих веществ. Если лечение фузидиевой кислотой необходимо, лечение симвастатином следует прекратить на протяжении всего периода лечения фузидиевой кислотой.

Амиодарон

Риск развития миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении амиодарона с симвастатином. В клинических исследованиях сообщалось о миопатии у 6% пациентов, получающих симвастатин в дозе 80 мг и амиодарон. Поэтому у пациентов, принимающих одновременно амиодарон, доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки.

Блокаторы кальциевых каналов

- Верапамил: риск возникновения миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении верапамила с симвастатином в дозе 40 мг или 80 мг. В фармакокинетическом исследовании при одновременном применении верапамила наблюдалось повышение экспозиции симвастатиновой кислоты в 2,3 раза, предположительно по причине ингибирования CYP3A4. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки у пациентов, одновременно принимающих верапамил.

- Дилтиазем: риск возникновения миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении дилтиазема с симвастатином в дозе 80 мг. В фармакокинетическом исследовании одновременный прием дилтиазема вызывал 2,7-кратное увеличение воздействия симвастатиновой кислоты, предположительно из-за ингибирования CYP3A4. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки у пациентов, одновременно принимающих дилтиазем.

- Амлодипин: пациенты, получающие лечение амлодипином, и одновременно принимающие симвастатин, имеют повышенный риск развития миопатии. В фармакокинетическом исследовании одновременное введение амлодипина приводило к 1,6-кратному увеличению воздействия симвастатиновой кислоты. Таким образом, доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки у пациентов, получающих сопутствующее ллечение амлодипином.

Ломитапид

Риск развития миопатии и рабдомиолиза может повышаться при одновременном применении ломитапида с симвастатином. Дозировка симвастатина не должна превышать 40 мг в сутки при совместном применении с ломитапидом у пациентов с наследственной гомозиготной гиперхолестеринемией (гомоСГ).

Тикагрелор

Одновременное применение тикагрелора с симвастатином увеличивало Cmax симвастатина на 81% и AUC на 56%, а также увеличивало Cmax симвастатиновой кислоты на 64% и AUC на 52% с увеличением в 2-3 раза. Одновременное применение тикагрелора с дозами симвастатина, превышающими 40 мг в сутки, может вызвать побочные реакции симвастатина и, следовательно, и его следует сопоставлять с потенциальной пользой. Симвастатин не влиял на уровень тикагрелора в плазме крови. Одновременный прием тикагрелора с дозами симвастатина более 40 мг не рекомендуется.

Умеренные ингибиторы CYP3A4

Пациенты, принимающие другие лекарственные средства, обладающие умеренным ингибирующим действием на CYP3A4, одновременно с симвастатином, могут иметь повышенный риск миопатии (особенно при приеме высоких доз симвастатина).

Ингибиторы транспорта белка OATP1B1

Симвастатиновая кислота является субстратом транспортного белка OATP1B1. Сопутствующее введение лекарственных препаратов, являющихся ингибиторами транспортного белка OATP1B1, может приводить к увеличению концентрации симвастатиновой кислоты в плазме и увеличению риска развития миопатии.

Ингибиторы устойчивости к раку молочной железы (BCRP) Сопутствующее введение лекарственных препаратов, являющихся ингибиторами BCRP, включая препараты, содержащие элбасвир или гразопревир, может привести к увеличению концентрации симвастатина в плазме и увеличению риска развития миопатии.

Ниацин (никотиновая кислота)

Редкие случаи миопатии/рабдомиолиза были связаны с одновременным применением симвастатина и ниацина (никотиновой кислоты) в липид-модифицирующих дозах (≥1 г/сутки). В фармакокинетическом исследовании при одновременном применении однократной дозы никотиновой кислоты с пролонгированным высвобождением (в дозе 2 г) и симвастатина в дозе 20 мг наблюдалось умеренное повышение AUC симвастатина и симвастатиновой кислоты, а также показателя Сmax симвастатиновой кислоты в плазме крови.

Грейпфрутовый сок

Грейпфрутовый сок содержит компоненты, ингибирующие цитохром P450 3A4. Одновременный прием больших количеств (более 1 литра в сутки) грейпфрутового сока и симвастатина приводил к 7-кратному увеличению воздействия симвастатиновой кислоты.

Прием 240 мл грейпфрутового сока утром и симвастатина вечером также привел к увеличению в 1,9 раза. Поэтому следует избегать употребления грейпфрутового сока во время лечения симвастатином.

Колхицин

Сообщалось о случаях развития миопатии и рабдомиолиза при одновременном применении колхицина и симвастатина у пациентов с почечной недостаточностью. Рекомендуется тщательный клинический мониторинг при применении комбинации у таких пациентов.

Даптомицин

При одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, симвастатина) и даптомицина может повышаться риск развития миопатии и/или рабдомиолиза.

Рифампицин

Поскольку рифампицин является мощным индуктором CYP3A4, у пациентов, длительно принимающих рифампицин (например, для лечения туберкулеза), симвастатин может быть неэффективным. В фармакокинетическом исследовании с участием здоровых добровольцев значения площади под кривой «концентрация-время» (AUC) симвастатиновой кислоты были снижены на 93 % при одновременном применении рифампицина.

Влияние симвастатина на фармакокинетику других лекарственных препаратов

Симвастатин не оказывает ингибирующего действия на цитохром P450 3A4. Поэтому не ожидается, что симвастатин будет влиять на концентрации в плазме крови препаратов, метаболизирующихся посредством цитохрома P450 3A4.

Пероральные антикоагулянты

В двух клинических исследованиях, одно с участием здоровых добровольцев, второе с участием пациентов с гиперхолестеринемией, симвастатин в дозах 20-40 мг/сутки умеренно усиливал эффект кумариновых антикоагулянтов: протромбиновое время, выраженное в международном нормализированном отношении (МНО), повышалось по сравнению с исходным показателем 1,7 до 1,8 раз у здоровых добровольцев и с 2,6 до 3,4 у пациентов с гиперхолестеринемией. Сообщалось об очень редких случаях повышения МНО. У пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты, протромбиновое время следует определять перед началом лечения симвастатином и часто в начале терапии, чтобы убедиться в отсутствии существенного влияния на протромбиновое время. Если протромбиновое время не изменяется, то далее этот показатель проверяют через интервалы, которые обычно рекомендованы для пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты. Если дозу симвастатина изменяют или прекращают применение препарата, следует повторить ту же процедуру. Применение симвастатина не ассоциировано с возникновением кровотечения или изменениями протромбинового времени у пациентов, не принимающих антикоагулянты.

Применение в педиатрии

Применение у детей и подростков в возрасте 10-17 лет

Установлено, что у детей в возрасте 10-17 лет (мальчики подросткового возраста, II стадии по шкале Таннера и девушки, у которых менструальный цикл наступил, как минимум, 1 год назад) с диагнозом гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия при применении симвастатина в дозах до 40 мг, профиль побочных реакций был, в целом, аналогичным таковому у пациентов, получавших плацебо. Дозы более 40 мг у этой популяции не изучались. При этом не выявлено влияния на рост или половое созревание мальчиков и девушек подросткового возраста, а также какого-либо влияния на длительность менструального цикла у девушек. Девушек подросткового возраста следует проконсультировать относительно применения эффективных методов контрацепции во время лечения симвастатином. У пациентов в возрасте младше 18 лет эффективность и безопасность препарата при курсе лечения более 48 дней не изучались, а отдаленные последствия на физическое, интеллектуальное и половое развитие неизвестны.

Применение у детей в возрасте до 10 лет

Применение симвастатина не изучалось у пациентов в возрасте младше 10 лет, а также у детей препубертатного возраста и девочек до наступления менархе.

Во время беременности или лактации

Беременность

Симвастатин противопоказан во время беременности.

Безопасность у беременных женщин не установлена. Контролируемые клинические исследования симвастатина у беременных женщин не проводились. Были получены редкие сообщения о врожденных аномалиях после внутриутробного воздействия ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Однако при анализе примерно 200 проспективно наблюдаемых беременностей, подвергшихся в течение первого триместра воздействию симвастатина или другого близкородственного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы, частота врожденных аномалий была сопоставима с таковой в общей популяции. Это число беременностей было статистически достаточным, чтобы исключить увеличение врожденных аномалий в 2,5 раза или более по сравнению с фоновой заболеваемостью.

Хотя нет доказательств того, что частота врожденных аномалий у потомства пациентов, принимающих симвастатин или другой близкородственный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, отличается от наблюдаемой в общей популяции, лечение матери симвастатином может снизить уровень мевалоната у плода, который является предшественником биосинтеза холестерина. Атеросклероз является хроническим процессом, и обычно прекращение приема гиполипидемических лекарственных средств во время беременности не должно оказывать существенного влияния на долгосрочный риск, связанный с первичной гиперхолестеринемией. По этим причинам симвастатин не следует применять беременным женщинам, женщинам, пытающимся забеременеть или подозревающим, что они беременны. Лечение симвастатином должно быть приостановлено на время беременности или до тех пор, пока не будет установлено, что женщина не беременна.

Кормление грудью

Неизвестно, выделяются ли симвастатин или его метаболиты с грудным молоком. Поскольку многие лекарственные препараты выделяются с грудным молоком и в связи с возможностью развития серьезных побочных реакций, женщины, принимающие симвастатин, не должны кормить грудью.

Особая информация о вспомогательных веществах

Вазилип® содержит лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом фермента Lapp (ЛАПП)-лактазы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует принимать данный препарат.

Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Симвастатин не влияет или влияет незначительно на способность управлять автотранспортом и механизмами. Однако при управлении автотранспортом и механизмами следует принимать во внимание, что в постмаркетинговый период редко сообщалось о возникновении головокружения.

Режим дозирования

Рекомендуемые дозы препарата – от 5 до 80 мг в сутки, внутрь, однократно, вечером. При необходимости коррекцию дозы следует проводить с интервалами не менее 4 недель, до достижения максимальной дозы 80 мг/сут, принимаемой однократно, вечером. Доза 80 мг рекомендуется только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, у которых неэффективны более низкие дозы и когда ожидаемые преимущества превышают потенциальные риски.

Гиперхолестеринемия

Пациенту следует назначить стандартную холестеринснижающую диету, которая должна соблюдаться в течение всего курса лечения препаратом Вазилип®. Обычная начальная доза – 10 – 20 мг/сутки однократно, вечером. Для пациентов, которым необходимо значительное (более чем на 45 %) снижение уровня холестерина ЛПНП, начальная доза может составлять 20 – 40 мг один раз в сутки вечером. В случае необходимости, коррекцию дозы следует проводить как указано выше.

Гомозиготная семейная холестеринемия (гомоСГ)

На основании результатов контролируемого клинического исследования рекомендуемая доза препарата Вазилип® составляет 40 мг/сутки вечером. Доза 80 мг рекомендована только в тех случаях, когда ожидаемые преимущества применения препарата в такой дозе превосходят повышенный риск. У таких пациентов Вазилип® следует применять в качестве дополнения к другим методам лечения для снижения уровня липидов (например, аферез ЛПНП) или если такие методы лечения недоступны. У пациентов, одновременно принимающих ломитапид и Вазилип®, суточная доза Вазилипа, не должна превышать 40 мг.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний

Обычная доза препарата Вазилип® составляет от 20 до 40 мг/сутки в виде однократной дозы (вечером) для пациентов с высоким риском развития ишемической болезни сердца (ИБС с/без гиперлипидемии). Лечение препаратом может быть начато одновременно с диетой и физическими упражнениями. Коррекцию дозы, если необходимо, проводят как указано выше.

Сопутствующая терапия

Вазилип® эффективен в качестве монотерапии, а также в комбинации с секвестрантами желчных кислот. Препарат следует применять не позже, чем за 2 часа до приема или не ранее, чем через 4 часа после приема секвестрантов желчных кислот.

У пациентов, применяющих фибраты (за исключением гемфиброзила) или фенофибрат одновременно с препаратом Вазилип®, доза Вазилипа не должна превышать 10 мг/сутки. У пациентов, применяющих амиодарон, амлодипин, верапамил, дилтиазем или препараты, содержащие элбасвир или гразопревир одновременно с препаратом Вазилип®, доза Вазилипа не должна превышать 20 мг/сутки. У пациентов, принимающих амлодипин одновременно с препаратом Вазилип®, доза Вазилипа не должна превышать 20 мг/сутки.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

Коррекция дозы у пациентов с средней степенью почечной недостаточности не требуется.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/минуту) следует тщательно рассмотреть вопрос о применении препарата в дозе выше 10 мг/сутки и, при необходимости применять с осторожностью.

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы не требуется.

Применение у детей и подростков (в возрасте 10-17 лет)

Для детей и подростков (мальчики II стадии и выше по шкале Таннера и девушки, у которых менструальный цикл наступил как минимум 1 год назад, возраст – 10-17 лет) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, рекомендуемая обычная начальная доза составляет 10 мг 1 раз в сутки вечером. Дети и подростки должны придерживаться стандартной холестеринснижающей диеты до начала лечения симвастатином; диеты следует придерживаться на протяжении курса лечения симвастатином.

Рекомендуемый диапазон доз составляет от 10 до 40 мг/сутки; максимальная рекомендуемая доза – 40 мг/сутки. Дозы следует подбирать индивидуально, в соответствии с ожидаемой целью терапии согласно рекомендациям по лечению детей. Коррекцию дозы следует проводить с интервалами в 4 недели или более.

Опыт применения препарата Вазилип® у детей препубертатного возраста ограничен.

Метод и путь введения

Для приема внутрь.

Вазилип® следует принимать однократно, вечером.

В таких случаях необходимо проконсультироваться с врачом или фармацевтом.

Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата

Не следует принимать двойную дозу, чтобы восполнить пропущенную дозу. Рекомендуется принять назначенное количество Вазилипа в обычное время на следующий день.

Указание на наличие риска симптомов отмены

Не следует прекращать прием препарата без консультации врача в связи с возможным повышением холестерина в крови.

Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата

В случае возникновения дополнительных вопросов по применению данного лекарственного препарата следует обратиться за консультацией к врачу или фармацевту.

Редко (≥ 1/10000 до < 1/1000)

- анемия

- головная боль, парестезия, головокружение, периферическая нейропатия

- нечеткость зрения, нарушения зрения

- запор, боль в животе, метеоризм, диспепсия, диарея, тошнота, рвота, панкреатит

- гепатит/желтуха

- сыпь, зуд, алопеция

- миопатия* (включая миозит), рабдомиолиз с или без острой почечной недостаточности (см. раздел «Необходимые меры предосторожности при применении»), миалгии, мышечные судороги

- астения

- увеличение сывороточных трансаминаз (аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, γ-глутамилтранспептидазы), повышенная щелочная фосфатаза; увеличение уровня креатинкиназы в сыворотке.

Сообщалось о повышении уровня HbA1c и глюкозы в сыворотке крови натощак при приеме статинов, включая симвастатин.

Редко сообщалось о явном синдроме гиперчувствительности, который включал некоторые из следующих признаков: ангионевротический отек, волчано-подобный синдром, ревматическая полимиалгия, дерматомиозит, васкулит, тромбоцитопения, эозинофилия, повышение СОЭ, артрит и артралгия, крапивница, светочувствительность, лихорадка, приливы, одышка и недомогание.

* В клиническом исследовании миопатия чаще наблюдалась у пациентов, получавших симвастатин в дозе 80 мг /сут по сравнению с пациентами, получавшими симвастатин 20 мг/сут (1,0 % по сравнению с 0,02 % соответственно).

Очень редко (< 1/10000)

- бессонница

- нарушение памяти

- фатальная и не фатальная печеночная недостаточность

- лихеноидные лекарственные высыпания

- разрыв мышц

- гинекомастия

- анафилаксия

Неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных)

- депрессия

- интерстициальная болезнь легких

- тендинопатия, иногда осложненная разрывом; иммуно-опосредованный некротизирующая миопатия (IMNM)**

- эректильная дисфункция

- миастения гравис, глазная миастения

**Были очень редкие сообщения об иммунной опосредованной некротизирующей миопатии (IMNM), аутоиммунной миопатии, во время или после лечения некоторыми статинами. IMNM клинически характеризующийся: стойкой проксимальной мышечной слабостью и повышенным содержанием креатинкиназы в сыворотке, которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами; биопсия мышц, показывающая некротизирующая миопатия без значительного воспаления; улучшение с помощью иммунодепрессантов (см. раздел «Необходимые меры предосторожности при применении»).

Имеются редкие постмаркетинговые сообщения о когнитивных нарушениях (например, потеря памяти, забывчивость, амнезия, нарушение памяти, путаница), связанные с применением статинов, в том числе симвастатина. Сообщения, как правило, не критические и обратимы при прекращении приема статинов, с различным временем до появления симптомов (от 1 дня до года) и разрешения симптомов (в среднем 3 недели).

Сообщалось о следующих дополнительных побочных явлениях при приеме некоторых статинов:

• нарушения сна, включая кошмары

• сексуальная дисфункция

• сахарный диабет: частота будет зависеть от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы в крови натощак ≥5,6 ммоль/л, ИМТ> 30 кг/м2, повышение уровня триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).

Педиатрическая популяция

В 48-недельном исследовании с участием детей и подростков (мальчики с II стадией по шкале Таннера и выше, и девочки, у которых менархе наступил не менее года назад) в возрасте 10–17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (n = 175) изучался профиль безопасности и переносимости, который в группе, получавшей симвастатин, в целом был аналогичен таковому в группе, получавшей плацебо.

Долгосрочные эффекты на физическое, интеллектуальное и половое созревание неизвестны. В настоящее время нет достаточных данных, доступных после одного года лечения.

При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов

РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан

http://www.ndda.kz

Дополнительные сведения

Одна таблетка содержит

активное вещество - симвастатин 10 мг, 20 мг или 40 мг,

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат,крахмал прежелатинированный, бутилгидроксианизол, кислота лимонная, кислота аскорбиновая, крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат,

состав оболочки: гипромеллоза, тальк, пропиленгликоль, титана диоксид (Е171)

Описание внешнего вида, запаха, вкуса

Таблетки круглой формы со слегка двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, со скошенными краями с обеих сторон (для дозировок 10 мг и 20 мг).

Таблетки круглой формы со слегка двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, со скошенными краями с обеих сторон и риской на одной стороне (для дозировки 40 мг).

По 7 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной/полиэтиленовой/поливинилдихлоридной (PVC/PE/PVDC) и фольги алюминиевой.

По 4 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

Срок хранения

3 года.

Не применять по истечении срока годности!

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 ºС.

Хранить в недоступном для детей месте!

По рецепту

КРКА, д.д., Ново место

Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения

тел.: +386 7 331 21 11

факс: +386 7 332 15 37

info@krka.biz

КРКА, д.д., Ново место

Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения

тел.: +386 7 331 21 11

факс: +386 7 332 15 37

info@krka.biz

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения)  по качеству лекарственных средств от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

ТОО «КРКА Казахстан»

Республика Казахстан, 050059, г. Алматы, пр. Аль-Фараби 19,

БЦ «Нурлы Тау», корпус 1б, офис 207

тел.: +7 (727) 311 08 09

факс: +7 (727) 311 08 12

info.kz@krka.biz