Флунол сироп 25 мг / 5 мл по 70 мл (флакон)

Флунол®

Флуконазол

Шәрбат, 25 мг/5 мл

Жүйелі қолдануға арналған микробқа қарсы препараттар. Жүйелі қолдануға арналған зеңге қарсы препараттар. Триазол туындылары. Флуконазол.

АТХ коды J02АC01

Келесілерді емдеу мақсатында ересек пациенттерде қолданылады:

- криптококтық менингит

- кокцидиоидомикоз

- инвазиялық кандидоз

- шырышты кандидоз, оның ішінде ауыз- жұтқыншақ, өңеш кандидозы; кандидурия, тері-шырыштың созылмалы кандидозы

- ауыз қуысының жеткіліксіз гигиенасында немесе жергілікті емдеу жеткіліксіз болғандағы тіс протезін пайдалануға байланысты ауыз қуысының созылмалы атрофиялық кандидозы

- жедел немесе қайталанған қынаптық кандидоз, жергілікті емдеу мүмкін болмағанда

- кандидоздық баланит, жергілікті ем қолданылмайтын болғанда

- дерматомикоздар, табан, аяқ, дене микоздарын қоса, түрлі-түсті теміреткі және тері кандидоздары, жүйелі емдеу көрсетілген кезде

- тырнақ дерматофитиясы (онихомикоз), басқа препараттармен емдеу қолайсыз болған кезде

Келесілердің алдын алу мақсатында ересек пациенттерде қолданылады:

- қайталану қаупі жоғары пациенттерде криптококтық менингиттің қайталануы

- қайталану қаупі жоғары АИТВ инфекцияланған пациенттерде ауыз- жұтқыншақ немесе өңеш кандидозының қайталануы

- қынаптық кандидоздың қайталану жиілігін (жылына 4 немесе одан көп эпизодтар) азайту

- ұзаққа созылатын нейтропениясы бар пациенттердегі кандидоздық инфекциялардың профилактикасы (мысалы, химиялық емнен өтетін гематологиялық қатерлі жаңа түзілімдері бар пациенттерде немесе гемопоэздік дің жасушаларының трансплантациясы жасалған пациенттерде)

0-ден 17 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдер:

- шырышты қабықтардың кандидозы (ауыз қуысының және жұтқыншақ, өңештің шырышты қабықтары), инвазивті кандидоз, криптокококкты менингит

- иммунитет тапшылығы бар пациенттерде кандидозды инфекциялардың профилактикасы

- қайталану қаупі жоғары балалардағы криптококкты менингиттің қайталануын болдырмау үшін демеуші ем ретінде

Емдеу бактериологиялық және басқа зертханалық зерттеулердің нәтижелерін алғанға дейін тағайындалуы мүмкін, алайда, бұл нәтижелер белгілі бола салысымен, инфекцияға қарсы емді алынған нәтижелерге сәйкес түзету керек.

Қолданудың басталуына дейінгі қажетті мәліметтер тізбесі

- әсер етуші затқа немесе қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық

- тәулігіне 400 мг және одан көбірек дозада ұзақ қолдану аясында терфенадинді бір мезгілде қабылдау

- QT аралығын ұзартатын немесе Р450 цитохромының (CYP3A4 изоферменті) қатысуымен метаболизденетін цизаприд, астемизол, эритромицин, пимозид, амиодарон, хинин сияқты дәрілік препараттарды бір мезгілде қабылдау

- жүктілік және лактация кезеңі

Бастың белдемелі теміреткісі

Флуконазол балалардағы  дерматомикозды емдеу үшін зерттелді. Ол гризеофульвиннен басым түспейтіні көрестілді және жалпы жетістік көрсеткіші 20%-дан азды құрады. Демек, Флунолды бас дерматомикозы кезінде қолданбау керек.

Криптококкоз.

Флуконазолдың басқа жерлерге орналасқан криптококкозды (мысалы, өкпе немесе тері криптококкозы) емдеудегі тиімділігінің дәлелдері шектеулі, бұл дозаны ұсынуға мүмкіндік бермейді.

Терең  эндемиялық микоздар

Флуконазолдың паракокцидиоидомикоз, лимфа-терілік споротрихоз және гистоплазмоз сияқты  эндемиялық микоздардың басқа формаларын емдеу кезіндегі тиімділігі жөніндегі дәлелдер шектеулі, бұл дозалау жөнінде нақты ұсынымдар беруге мүмкіндік бермейді.

Бүйрек функциясының жеткіліксіздігі

Флунол® препаратын бүйрек функциясы бұзылған пациенттерге сақтықпен тағайындау керек.

Бүйрекүсті безі функциясының жеткіліксіздігі

Кетоконазолдың бүйрекүсті безі функциясының жеткіліксіздігін туғызатыны белгілі, бұл сирек кездесетін болса да, флуконазолға да қатысты болуы мүмкін. Преднизонмен бір мезгілде емдеуге байланысты бүйрекүсті безі функциясының жеткіліксіздігі.

Бауыр функциясының жеткіліксіздігі

Флунол® препаратын бауыр функциясының бұзылуы бар пациенттерге сақтықпен тағайындау керек.

Флуконазолдың негізінен күрделі қатар жүретін аурулары бар пациенттерде өліммен аяқталуды қоса, бауырға күрделі уыттылықтың сирек жағдайларымен байланысы бар. Флуконазолмен байланысты гепатоуыттылық жағдайларында жалпы тәуліктік дозасымен, емнің ұзақтығымен, пациенттің жынысымен немесе жас шамасымен айқын байланысы байқалған жоқ. Флуконазолдың  гепатоуыттылығы әдетте емді тоқтатқаннан кейін қайтымды болады.

Флуконазолмен емдеу кезінде бауыр функциясының сынамаларында ауытқулар дамитын пациенттерде бауырдың күрделірек зақымданулары дамуын мұқият бақылауға алу қажет.

Пациенттерді бауырдың күрделі зақымдануын көрсететін симптомдар (күрделі астения, анорексия, тұрақты түрде жүрек айнуы, құсу және сарғаю) туралы хабардар ету керек. Флуконазолмен емдеуді дереу тоқтату және дәрігерден кеңес алу керек.

Жүрек-қантамыр жүйесі

Флуконазолды қоса, кейбір азолдар, электрокардиограммадағы QT аралығының ұзаруымен байланысты болды. Флуконазол түзеткіш калий өзекшесінің (Ikr) тогын тежеу арқылы QT аралығының ұзаруын тудырады. QT аралығының басқа дәрілік заттар (амиодарон сияқты) туғызған ұзаруы P450 (CYP) 3A4 цитохромының тежелуі есебінен күшеюі мүмкін. Маркетингтен кейінгі қадағалау кезінде Флунол® препаратын қабылдаған пациенттерде QT аралығының ұзаруы мен пируэтті тахикардияның өте сирек жағдайлары болды. Бұл есептерде жүректің құрылымдық ауруы, электролиттік аномалиялар және ықпал етуі мүмкін қатарлас емдеу сияқты көптеген аралас қауіп факторлары бар сырқаты ауыр пациенттер қамтылды. Гипокалиемиясы  және жүрек функциясының ауыр жеткіліксіздігі бар пациенттер өмірге қауіп төндіретін қарыншалық аритмиялар мен деформация туындауының жоғары қаупіне ұшырайды.

Флунол® препаратын әлеуетті проаритмиялық жағдайлары бар пациенттерге сақтықпен тағайындау керек.

QT аралығын ұзартатыны белгілі және P450 (CYP) 3A4 цитохромы арқылы метаболизденетін басқа дәрілік заттарды бір мезгілде қабылдауға болмайды.

Галофантрин

Галофантрин ұсынылған емдік дозасында QTc аралығын ұзартатыны және CYP3A4 субстраты болып табылатыны көрсетілген. Сондықтан  флуконазол мен галофантринді бірге қолдану ұсынылмайды.

Дерматологиялық реакциялар

Флуконазолмен емдеу кезінде пациенттерде Стивенс-Джонсон синдромы және уытты эпидермалық некролиз сияқты терінің эксфолиативтік реакциялары сирек дамыған. ЖИТС-ке шалдыққан науқастар көптеген дәрілік препараттарға терінің ауыр реакцияларының дамуына бейімірек келеді. Егер беткейлік зеңдік инфекциядан емделіп жүрген пациентте флуконазолмен байланысты деп саналған бөртпе пайда болса, әрі қарай бұл дәрілік затпен емдеуді тоқтату керек. Егер инвазиялық/жүйелі зеңдік инфекциялары бар пациенттерде бөртпе пайда болса, оларды мұқият бақылау керек және егер буллездік зақымданулар немесе көп формалы эритема дамыса, флуконазолды тоқтату керек.

Жоғары сезімталдық

Сирек жағдайларда анафилаксия туралы хабарланды

P450 цитохромы

Флуконазол - CYP2C9 және CYP3A4 орташа тежегіші. Флуконазол сонымен қатар CYP2C19 күшті тежегіші болып табылады. Флуконазол қабылдайтын, CYP2C9, CYP2C19 және CYP3A4 арқылы метаболизденетін емдік аясы тар дәрілік препараттарды бір мезгілде алатын пациенттер бақылауда болуы керек.

Терфенадин

Флуконазолдың күніне 400 мг-ден төмен дозаларын терфенадинмен бір мезгілде қабылдауды мұқият бақылау керек.

Флунол® препаратын, 25 мг/5 мл, 70 мл шәрбатты қолданар алдында Флунол® препаратын, 25 мг/5 мл, 70 мл шәрбатты қабылдағаннан кейін сізде қатты тері бөртпесі немесе терінің қабыршықтануы, күлдіреуіктер және/немесе ауызда ойықжаралар пайда болған болса, дәрігерге хабарлаңыз.   

Егер зең инфекциясын емдеу мүмкін болмаса, зеңге қарсы балама терапия қажет болуы мүмкін.

Басқа дәрілік  препараттармен өзара әрекеттесуі

Келесі дәрілік заттарды бір мезгілде қолдануға болмайды:

Цизаприд: флуконазол мен цизаприд бір мезгілде енгізілген пациенттерде пируэтті тахикардияны қоса, жүрек ұстамалары туралы хабарламалар болған. Бақыланатын зерттеулер күніне бір рет 200 мг флуконазолды және күніне төрт рет 20 мг цизапридті  бір мезгілде қолдану цизапридтің плазмадағы деңгейлерінің едәуір жоғарылауына және QTc аралығының ұзаруына әкелетінін көрсетті. Флуконазолмен және цизапридпен қатарлас емдеуге болмайды.

Терфенадин: QTc аралығының ұзаруына қатысты салдарлы болып табылатын күрделі жүрек аритмияларының пайда болуына орай, зеңге қарсы азолдық препараттарды терфенадинмен бірге қабылдайтын пациенттерде өзара әрекеттесуге зерттеулер жүргізілді. Бір зерттеу флуконазолдың 200 мг тәуліктік дозасында QTс аралығының ұзаруын көрсеткен жоқ. Флуконазолдың 400 мг және 800 мг тәуліктік дозасымен басқа бір зерттеу күніне 400 мг немесе одан жоғары дозаларда қабылданатын флуконазол бір мезгілде қабылдаған кезде терфенадиннің плазмадағы деңгейлерін елеулі арттыратынын көрсетті. Флуконазолды 400 мг немесе одан жоғары дозаларда терфенадинмен бір мезгілде қолдануға болмайды. Флуконазолдың күніне 400 мг-ден төмен дозаларын терфенадинмен бір мезгілде қабылдауды мұқият бақылау керек.

Астемизол: флуконазол мен астемизолды бір мезгілде қабылдау астемизолдың клиренсін төмендетуі мүмкін. Нәтижесінде астемизолдың плазмадағы жоғары концентрациясы QT аралығының ұзаруына және сирек жағдайларда пуанттарда деформацияның туындауына алып келуі мүмкін. Флуконазол мен астемизолды бір мезгілде қабылдауға болмайды.

Пимозид: in vitro немесе in vivo зерттеулер жүргізілмесе де, флуконазолды  пимозидпен бір мезгілде қолдану пимозид метаболизмінің тежелуіне алып келуі мүмкін. Пимозидтің қан плазмасындағы жоғары концентрациялары QT аралығының ұзаруына және пируэтті тахикардияның сирек туындауына алып келуі мүмкін. Флуконазол мен пимозидті бір мезгілде қолдануға болмайды.

Хинидин: in vitro немесе in vivo зерттеулер жүргізілмесе де, флуконазолды  хинидинмен бір мезгілде қолдану хинидин метаболизмінің тежелуіне алып келуі мүмкін. Хинидинді пайдалану QT аралығының ұзаруымен және пируэтті тахикардияның сирек туындауымен байланысты болды. Флуконазол мен хинидинді бір мезгілде қолдануға болмайды.

Эритромицин: флуконазол мен эритромицинді бір мезгілде қабылдау кардиоуыттылықтың (QT аралығының ұзаруы, пируэтті тахикардия) қаупін арттыруы және соның салдары ретінде, жүректің кенеттен тоқтауына әкелуі мүмкін. Флуконазол мен эритромицинді бір мезгілде қолдануға болмайды.

Келесі басқа дәрілік заттарды бір мезгілде қабылдауды ұсынуға болмайды:

Галофантрин: флуконазол CYP3A4 тежегіштік әсеріне байланысты галофантриннің плазмадағы концентрациясын арттыруы мүмкін. Флуконазол мен галофантринді бір мезгілде қабылдау кардиоуыттылықтың (QT аралығының ұзаруы, пируэтті тахикардия) қаупін арттыруы және соның салдары ретінде, жүректің кенеттен тоқтауына әкелуі мүмкін. Бұл біріктірілімнен аулақ болу керек.

Сақтықпен қолдану керек қатарлас қолдану:

Амиодарон: флуконазол мен амиодаронды бір мезгілде қабылдау QT аралығының ұзаруын арттыруы мүмкін. Флуконазол мен амиодаронды бір мезгілде қолдану қажет болған жағдайда, әсіресе флуконазолдың жоғары дозаларымен (800 мг) қолданғанда, сақтық таныту керек.

Келесі басқа дәрілік препараттарды бір мезгілде қолдану  сақтық шараларын және дозаны түзетуді талап етеді:

Басқа дәрілік заттардың  флуконазолға әсері

Рифампицин: флуконазол мен рифампицинді бір мезгілде қолдану флуконазолдың AUC 25%-ға төмендеуіне және жартылай шығарылу кезеңінің 20%-ға қысқаруына әкелді. Рифампицинді бір мезгілде қабылдайтын пациенттерде флуконазолдың дозасын арттыру мүмкіндігін қарастыру керек.

Өзара әрекеттесуді зерттеулер флуконазолды пероральді тағаммен, циметидинмен, антацидтермен бір мезгілде тағайындағанда немесе сүйек кемігін ауыстырып салу үшін бүкіл денені сәулелендіргеннен кейін флуконазолдың сіңірілуінде клиникалық мәні бар бұзылулар болмайтынын көрсетті.

Гидрохлоротиазид: фармакокинетикалық өзара әрекеттесуін зерттеуде флуконазолды қабылдап жүрген дені сау еріктілерге гидрохлоротиазидтің бірнеше дозасын бірге енгізу, флуконазолдың плазмадағы концентрациясын 40%-ға арттырған. Мұндай шамадағы әсері диуретиктерді қатарлас қабылдап жүрген пациенттерде флуконазолдың дозалану режимін өзгерту қажеттілігін туғызбауы керек.

Флуконазолдың басқа дәрілік препараттарға әсері

Флуконазол P450 (CYP) цитохромы 2C9 және 3A4 изоферменттерінің орташа тежегіші болып табылады. Сондай-ақ флуконазол CYP2C19 изоферментінің  күшті тежегіші болып табылады. Флуконазолмен бір мезгілде қолданғанда төменде айтылған, бақыланған/құжатталған өзара әрекеттесулерге қосымша, CYP2C9, CYP2C19 және CYP3A4 арқылы метаболизденетін басқа қосылыстардың плазмадағы концентрациясының жоғарылау қаупі бар. Осылайша, аталған біріктірілімдерді пайдаланғанда сақтық таныту және пациенттерді мұқият қадағалау керек.

Альфентанил: флуконазолмен (400 мг) және альфентанилді вена ішіне енгізумен (20 мкг/кг) бір мезгілде емдегенде дені сау еріктілерде альфентанилдің AUC 10 2 есе жоғарылаған, бұл CYP3A4 тежелуі есебінен болуы мүмкін. Альфентанилдің дозасын түзету қажет болуы мүмкін.

Амитриптилин, нортриптилин: флуконазол амитриптилин мен нортриптилиннің әсерін күшейтеді. 5-нортриптилин және/немесе S-амитриптилинді біріктірілген емнің басында және бір аптадан соң өлшеуге болады. Амитриптилиннің/нортриптилиннің дозасын қажеттілігіне қарай түзету керек.

Амфотерицин B: флуконазол мен амфотерицин B-ны инфекцияланған қалыпты тышқандарға және иммунитеті әлсіреген тышқандарға бір мезгілде енгізу келесі нәтижелерді көрсетті: жүйелі C. albicans инфекциясы кезіндегі зеңге қарсы аздаған аддитивті әсері, Cryptococcus neoformans-пен бассүйекішілік инфекция кезінде өзара әрекеттесудің болмауы және жүйелі Aspergillus fumigatus жұқтыру кезіндегі екі дәрілік препараттың антагонизмі. Аталған зерттеулерде алынған нәтижелердің клиникалық маңыздылығы белгісіз.

Антикоагулянттар: маркетингтен кейінгі тәжірибеде, зеңге қарсы басқа азолдық дәрілер жағдайындағы сияқты, флуконазолды варфаринмен бір мезгілде қабылдаған пациенттерде протромбин уақытының ұзаруына байланысты қан кету жағдайлары (көгеру, мұрыннан қан кету, асқазан-ішектен қан кету, гематурия және мелена) туралы хабарланды. Флуконазолмен және варфаринмен бір мезгілде емдегенде протромбин  уақыты 2 есе ұзарған, бұл варфариннің метаболизмі CYP2C9 арқылы тежелуінен болуы ықтимал. Кумарин қатарындағы антикоагулянттарды немесе индандионды флуконазолмен бір мезгілде қабылдап жүрген пациенттерде, протромбин уақытын мұқият бақылау керек. Антикоагулянттың дозасын түзету қажет болуы мүмкін.

Бензодиазепиндер (қысқа әсерлі), яғни, мидазолам, триазолам: мидазоламды пероральді қабылдағаннан кейін флуконазол мидазоламның концентрациясының елеулі жоғарылауына және психомоторлық әсерлерге алып келген. 200 мг флуконазол мен 7,5 мг мидазоламды пероральді бір мезгілде қабылдау мидазоламның AUC мен жартылай шығарылу кезеңін сәйкесінше 3,7 есе және 2,2 есе арттырған. 0,25 мг триазоламды пероральді бір мезгілде қолданғанда, күніне 200 мг флуконазол триазоламның AUC мен жартылай шығарылу кезеңін сәйкесінше 4,4 және 2,3 есе арттырған. Триазоламның әлеуетті және ұзаққа созылған әсерлері флуконазолмен бір мезгілде емдегенде байқалған. Егер флуконазолды қабылдап жүрген пациенттерде бензодиазепинмен қатарлас емдеу қажет болса, бензодиазепиннің дозасын азайту мүмкіндігін қарастыру және пациенттерді тиісінше қадағалауды қамтамасыз ету керек.

Карбамазепин: флуконазол карбамазепиннің метаболизмін бәсеңдетеді және карбамазепиннің сарысудағы деңгейінің 30%-ға артқаны байқалады. Карбамазепин уыттылығының даму қаупі бар. Концентрациясын/әсерін өлшеуге байланысты карбамазепиннің дозасын түзету қажет болуы мүмкін.

Кальций өзекшелерінің блокаторлары: кальций өзекшелерінің кейбір антагонистері (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил және фелодипин) CYP3A4 арқылы метаболизденеді. Флуконазол кальций өзекшелері антагонистерінің  жүйелі әсерін арттыруы мүмкін. Жағымсыз әсерлерге жиі мониторинг ұсынылады.

Целекоксиб: флуконазолмен (күніне 200 мг) және целекоксибпен (200 мг) бір мезгілде емдеген кезде, целекоксибтің Cmax пен AUC сәйкесінше 68% және 134%-ға артқан. Флуконазолмен біріктіргенде целекоксиб дозасының жартысы қажет болуы мүмкін.

Циклофосфамид: Циклофосфамидпен және флуконазолмен біріктіріп емдеу сарысудағы билирубин мен креатинин деңгейінің жоғарылауына алып келеді. Біріктірілімді сарысудағы билирубин мен креатининнің жоғарылау қаупінің артуын ескере отырып пайдалануға болады.

Фентанил: фентанилдің флуконазолмен өзара әрекеттесу мүмкіндігі салдарынан фентанилден уланудың өлімге соқтырған бір жағдайы туралы хабарланды. Бұдан басқа, дені сау еріктілерде флуконазол фентанилдің шығарылуын едәуір кідіртетіні көрсетілген. Фентанил концентрациясының жоғарылауы тыныс алудың бәсеңдеуіне алып келуі мүмкін. Пациенттерді тыныс алудың бәсеңдеуінің әлеуетті қаупіне қатысты мұқият қадағалау керек. Фентанилдің дозасын түзету қажет болуы мүмкін.

HMG CoA-редуктаза тежегіштері: флуконазолды аторвастатин және симвастатин сияқты CYP3A4 арқылы метаболизденетін, немесе флувастатин сияқты CYP2C9 арқылы метаболизденетін HMG-CoA-редуктаза тежегіштерімен бір мезгілде тағайындағанда миопатия мен рабдомиолиз қаупі жоғарылайды. Егер қатарлас емдеу қажет болса, пациентте миопатия мен рабдомиолиз симптомдарының бар-жоғын бақылау, сондай-ақ креатинкиназаны бақылау керек. Егер креатинкиназаның едәуір жоғарылауы байқалса немесе миопатияға/рабдомиолизге диагноз қойылса немесе күдік болса, HMG-CoA-редуктаза тежегіштерін қабылдауды тоқтату керек.

Ибрутиниб: флуконазол сияқты CYP3A4 орташа тежегіштері ибрутинибтің плазмадағы концентрациясын арттырады және уыттылық қаупін жоғарылатуы мүмкін. Егер біріктірілімді болдырмау мүмкін болмаса, тежегішті қолдану уақытында ибрутиниб дозасын күніне бір рет (екі капсула) 280 мг дейін азайтыңыз және мұқият клиникалық мониторингті қамтамасыз етіңіз.

Ивакафтор: муковисцидоз кезінде трансжарғақшалық өткізгіштікті көтермелеуші реттегіші (CFTR)  ивакафтормен бірге енгізу, ивакафтордың әсерін 3 есе, ал гидроксиметил-ивакафтор әсерін (M1) - 1,9 есе арттырды. Флуконазол  және эритромицин сияқты CYP3A орташа тежегіштерін бір мезгілде қабылдап жүрген пациенттерге ивакафтордың  дозасын тәулігіне бір рет 150 мг дейін төмендету ұсынылады.

Олапариб: CYP3A4 орташа тежегіштері, флуконазол сияқты, олапарибтің плазмадағы концентрациясын жоғарылатады; бір мезгілде пайдалану ұсынылмайды. Егер біріктірілімді болдырмау мүмкін болмаса, олапариб дозасын күніне екі рет 200 мг дейін шектеңіз.

Иммунодепрессорлар (мысалы, циклоспорин, эверолимус, сиролимус және такролимус):

Циклоспорин: флуконазол циклоспориннің концентрациясы мен AUC мәнін едәуір арттырады. Күніне 200 мг флуконазолмен және циклоспоринмен (күніне 2,7 мг/кг) бір мезгілде емдеген кезде циклоспориннің AUC мәнінің 1,8 есе артқаны байқалды. Бұл біріктірілімді циклоспориннің дозасын циклоспориннің концентрациясына байланысты азайта отырып пайдалануға болады.

Эверолимус: флуконазолға  in vitro немесе in vivo зерттеулер жүргізілмесе де, ол CYP3A4 тежеу есебінен, эверолимустың қан сарысуындағы концентрациясын арттыруы мүмкін.

Сиролимус: флуконазол сиролимустың плазмадағы концентрациясын, болжам бойынша, сиролимус метаболизмін CYP3A4 және Р – гликопротеин арқылы тежеуі есебінен арттырады. Бұл біріктірілімді сиролимустың дозасын әсерін/концентрациясын өлшеу нәтижелеріне байланысты түзете отырып пайдалануға болады.

Такролимус: флуконазол  такролимустың қан сарысуындағы концентрациясын такролимус метаболизмінің ішекте CYP3A4 арқылы тежелуі салдарынан 5 есеге дейін арттыруы мүмкін. Такролимусты вена ішіне енгізгенде елеулі фармакокинетикалық өзгерістер байқалған жоқ.  Такролимус деңгейінің жоғарылауы нефроуыттылықпен байланысты болды. Пероральді қолданған кезде такролимустың дозасын оның концентрациясына байланысты азайту керек.

Лозартан: флуконазол лозартанның метаболизмін оның лозартанмен емдеу кезінде орын алатын ангиотензин II рецепторлары антагонизмінің көп бөлігіне жауап беретін белсенді метаболитіне (Е-31 74) дейін тежейді. Пациенттерге артериялық қысымды үнемі бақылап отыру керек.

Метадон: флуконазол қан сарысуындағы метадон концентрациясын арттыруы мүмкін. Метадонның дозасын түзету қажет болуы мүмкін.

Қабынуға қарсы стероидты емес препараттар: флуконазолмен бір мезгілде қолданғанда флурбипрофеннің өзін ғана енгізумен салыстырғанда, флурбипрофеннің Cmax және AUC сәйкесінше 23 % және 81 % ұлғайды. Осы сияқты, флуконазолды рацемиялық ибупрофенмен (400 мг) бірге енгізгенде рацемиялық ибупрофеннің өзін ғана енгізумен салыстырғанда, фармакологиялық тұрғыдан белсенді [S - (+) - ибупрофен] изомерінің Cmax және AUC сәйкесінше 15 % және 82 % ұлғайды.

Бұған арнайы зерттеулер жүргізілмесе де, флуконазол CYP2C9 арқылы метаболизденетін басқа ҚҚСП (мысалы, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак) жүйелі әсерін ұлғайтуы мүмкін. ҚҚСП-мен байланысты жағымсыз әсері мен уыттылығына жиі мониторинг жүргізу ұсынылады. ҚҚСП дозасын түзету қажет болуы мүмкін.

Фенитоин: флуконазол фенитоиннің бауырдағы метаболизмін бәсеңдетеді. 200 мг флуконазолды және 250 мг фенитоинді вена ішіне бір мезгілде қайталап енгізу фенитоиннің AUC24 75 %-ға және Cmin 128 %-ға жоғарылауын туғызды. Бір мезгілде қолданғанда фенитоиннің уыттылығын болдырмау үшін, фенитоин концентрациясының қан сарысуындағы деңгейлерін бақылау керек.

Преднизон. Преднизон қабылдаған, бауыр трансплантациясы жасалған пациентте, флуконазолмен үш айлық емді тоқтатқаннан кейін бүйрекүсті безі қыртысының жедел жеткіліксіздігі дамыған жағдайы тіркелген. Флуконазолды қабылдауды тоқтату болжам бойыншаCYP3A4 белсенділігінің күшеюін туғызды, бұл преднизон метаболизмінің күшеюіне әкелді. Флуконазолмен және преднизолонды ұзақ уақыт қабылдаған пациенттерде флуконазолды тоқтатқаннан кейін бүйрекүсті безі қыртысының жеткіліксіздігін мұқият қадағалау керек.

Вориконазол: (CYP2C9, CYP2C19 және CYP3A4 тежегіші): пероральді вориконазолды (1 күн ішінде әр 12 сағат сайын 400 мг, содан соң 2,5 күн бойы әр 12 сағат сайын 200 мг) және пероральді флуконазолды  (1-күні 400 мг, содан соң 4 күн бойы әр 24 сағат сайын 200 мг) бір мезгілде қабылдау, еркек жынысты дені сау 8 субъектіде вориконазолдың Cmax және AUC  мәндерінің, сәйкесінше, орта есеппен  57 % (90 % СА: 20 %, 107 %) және 79 % (90 % СА: 40 %, 128 %) жоғарылауына әкелді. Бұл әсерді жоятын вориконазол мен флуконазолдың төмендетілген дозасы және / немесе қабылдау жиілігі анықталмаған. Егер вориконазол  флуконазолдан кейін ізінше пайдаланылса, вориконазолмен байланысты жағымсыз әсерлерге мониторинг жүргізу ұсынылады.

Зидовудин: флуконазол зидовудиннің Cmax және AUC сәйкесінше 84 % және 74 % ұлғайтады. Пероральді қабылдаған кезде зидовудин клиренсінің 45% төмендеуі. Зидовудиннің жартылай шығарылу кезеңі флуконазолмен біріктіріп емдеуден кейін шамамен 128 %-ға ұзарды. Бұл біріктірілімді қабылдап жүрген пациенттер зидовудинмен байланысты жағымсыз реакциялардың дамуына қатысты қадағалауда болуға тиіс. Зидовудиннің дозасын азайту мүмкіндігін қарастыруға болады.

Азитромицин: дені сау 18  субъект қатысқан ашық рандомизацияланған үш факторлы айқаспалы зерттеуде 1200 мг азитромициннің бір реттік пероральді дозасының флуконазолдың 800 мг бір реттік пероральді дозасының фармакокинетикасына әсеріне, сондай-ақ флуконазолдың азитромициннің фармакокинетикасына әсеріне баға берілді. Флуконазол мен азитромициннің арасында елеулі фармакокинетикалық өзара әрекеттесу байқалған жоқ.

Оральді контрацептивтер: флуконазолдың бірнеше дозаларын қолдануменмен біріктірілген оральді контрацептивтерге екі фармакокинетикалық зерттеу жүргізілді. Зерттеуде 50 мг флуконазол гормон деңгейіне елеулі әсерін тигізген жоқ, ал күніне 200 мг дозаны қабылдаған кезде этинилэстрадиол мен левоноргестрелдің AUC  сәйкесінше 40 %  және 24 %-ға артты. Осылайша, флуконазолды  осы дозаларда көп рет қолдану біріктірілген пероральді контрацептивтің тиімділігіне әсер етуі екіталай.

Арнайы сақтандырулар

Педиатрияда қолдану

6 жасқа дейінгі балалар үшін флуконазол препараты қолайлы дәрілік формаларда қолданылады.

Флуконазолды балаларда қолдану бойынша деректердің болуына қарамастан, балалардағы генитали кандидоздарын емдеу үшін препаратты қолданудың тиімділігі мен қауіпсіздігі анықталмаған.

Жүктілік немесе лактация кезінде.

Жүктілік кезінде флуконазолдың қауіпсіздігіне барабар және қатаң бақыланатын зерттеулер жүргізілген жоқ. Флуконазол препараты жүктілік кезінде ана үшін терапияның болжамды пайдасы шарана үшін ықтимал қауіптен асқан жағдайларда қолданылуы мүмкін. Флуконазол емшек сүтінде қан плазмасындағы концентрацияда кездеседі, сондықтан лактация кезінде қолдану ұсынылмайды.

Жүктіліктің бірінші триместрінде қабылданған Флуконазол түсік түсу қаупін арттыруы мүмкін. Жүктіліктің бірінші триместрінде төмен дозаларда қабылданатын Флуконазол сүйектің және/немесе бұлшықеттің туа біткен ақаулары бар баланың туылу қаупін аздап арттыруы мүмкін.

Препараттың көлік құралын және қауіптілігі зор механизмдерді  басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері

Көлік жүргізу немесе техниканы пайдалану кезінде абай болу керек, өйткені бас айналу немесе құрысулар пайда болуы мүмкін.

Дозалау режимі.

Препараттың тәуліктік дозасы және дозалау режимі зең инфекциясының түріне және ауырлық дәрежесіне қарай есептеледі. Емдеу талдаудың оң нәтижелері немесе клиникалық параметрлері алынғанға дейін жалғастырылуға тиіс. Емдеудің жеткіліксіз ұзақтығы белсенді инфекцияның қайталануына әкелуі мүмкін.

Ересектер: Криптококкозды емдеу үшін Флунол® препаратын күніне 1 рет 400 мг дозада (5 мг/кг жуық)  қолдану ұсынылған. Емдеудің орташа ұзақтығы – 6 - 8 апта. Аурудың қайталануын дер кезінде диагностикалау үшін 1 жыл бойы пациенттің жағдайын бақылау қажет. Иммунитеті әлсіреген пациенттерде криптококктік  инфекцияның қайталануына жол бермеу мақсатында Флунол® шәрбатын тәулігіне 1 рет 200 мг (2,5 мг/кг жуық) дозада тағайындайды. АИТВ-оң пациенттерге, сондай-ақ ЖИТС-пен ауыратындарға өмір бойы ем жүргізу ұсынылады.

Криптококктік менингитті емдеу үшін Флунол® препаратын емдеудің алғашқы күні бір рет 400 мг (5 мг/кг жуық) дозада, содан кейін тәулігіне бір рет 200 - 400 мг қолдану ұсынылады. Емдеудің орташа ұзақтығы жұлын сұйықтығын өсірінділік зерттеудің теріс нәтижелерін алғаннан кейін 10-12 аптаны құрайды. Аурудың қайталануын дер кезінде диагностикалау үшін 1 жыл бойы пациенттің жағдайын бақылау қажет. ЖИТС-пен ауыратындарға шектеусіз кезең ішінде криптококктік менингиттің қайталануына жол бермеу үшін негізгі емдеу курсын аяқтағаннан кейін күніне 1 рет 200 мг Флунол® препаратын қабылдау ұсынылады.

Орофарингеальді кандидоз жағдайында емдеудің алғашқы күні 200 мг (2,5 мг/кг жуық) және кейінгі күндері 2 апта бойы күніне 1 рет 100 мг (1,25 мг/кг жуық) қабылдау ұсынылады. Иммунитеті төмендеген пациенттерге аурудың қайталануының дамуына жол бермеу үшін ұзақ уақыт күн сайын тәулігіне бір рет 100 - 200 мг доза Флунол® препаратын профилактикалық қолдану ұсынылады.

Ауыз қуысының атрофиялық кандидозында Флунол®  препаратының ұсынылатын дозасы 14 күн бойы күніне 1 рет 50 мг құрайды, сонымен қатар бір мезгілде ауыз қуысын

жергілікті әсер ететін антисептикалық препараттармен өңдеген жөн.Өңештің кандидозында тиімді доза 14 күн бойы күніне бір рет 100 мг Флунол® препаратын құрайды. Қажет болған жағдайда Флунол® препаратының тәуліктік дозасын 400 мг-ге дейін арттыруға болады. Өңеш кандидозын емдеудің орташа ұзақтығы 3 аптаға жуық және аурудың клиникалық симптомдары жоғалғаннан кейін ең кемінде 2 аптаны құрайды.

Тіс протездерін киюмен байланысты атрофиялық пероральді кандидозда – 14 күн бойы тәулігіне 1 рет 50 мг дозаны протезді өңдеуге арналған жергілікті антисептикалық ДЗ біріктіріп қолданады.Қатерлі жаңа түзілімдері бар және цитоуыттық химиялық ем немесе сәулелік ем нәтижесінде инфекциялану қаупі жоғары пациенттерде зең инфекциясының дамуына жекелей бейімділігіне қарай  кандидоздың профилактикасы үшін –  шектеусіз кезең ішінде күніне 1 рет 50-ден 400 мг-ге дейін.

Кандидоздың дамуына жол бермеу мақсатында әсер ету ауқымы кең антибиотиктерді қолданғанда 150 мг дозада Флунол® препаратын антибиотикті қабылдаудың соңғы күні профилактикалық бір реттік қолдану ұсынылады.

Жүйелі ауруларға жоғары қаупі бар, мысалы, нейтропенияның ауыр немесе созылмалы түрлеріне бейім науқастарға күніне 400 мг препараттан қабылдау ұсынылады. Флунол® қабылдауды нейтропенияның болжамды дебютінен бірнеше күн бұрын бастаған және нейтрофилдер саны 1,0 x 109/л (мм3-де = 1000 жасуша) дейін өскеннен кейін 7 күн бойы жалғастырған жөн.

Өңеш кандидозын, жүйелі кандидозды және криптококкозды емдеу үшін  Флунол® препаратының  ұсынылатын дозасы алғашқы күні 6 мг/кг және кейінгі күндері күніне 3 мг/кг құрайды. Аурудың ауырлық дәрежесіне, науқастың емге сезімталдығына байланысты доза күніне 12 мг/кг дейін арттырылуы мүмкін. Өңеш кандидозы бар науқастар ең кемі 3 апта және симптомдар тоқтағаннан кейін, ең жоқ дегенде 2 апта емделуі тиіс.

Орофарингеальді кандидозда Флунол® препаратының ұсынылатын дозасы алғашқы күні 6 мг/кг (тұрақты көрсеткіштерге тезірек жету үшін) және кейінгі күндері күніне 3 мг/кг құрайды. Ауыз-жұтқыншақ кандидозының қайталану мүмкіндігін төмендету үшін ем, ең жоқ дегенде, 2 апта бойы жүргізілуі керек.  

Иммунитеті төмендеген, цитоуытты химиялық ем немесе сәулелік ем нәтижесінде нейтропения қаупі бар пациенттерде зеңдік инфекцияға жол бермеу үшін Флунол® препаратының ұсынылатын дозасы нейтропениядан туындаған ауырлық дәрежесіне және ұзақтығына байланысты күніне 3 - 12 мг/кг құрайды.

Пациенттердің ерекше топтары

Балалар: Емдеу ұзақтығы, ересек пациенттердегідей, клиникалық және микоздық көрінісіне байланысты. Криптококктік менингитті емдеу үшін алғашқы күні Флунол® препаратының дозасы тәулігіне бір рет 12 мг/кг, емдеудің кейінгі күндері 6-дан 12 мг/кг дейін құрайды. Емдеу ұзақтығы жұлын сұйықтығын өсірінділік зерттеуден теріс нәтижелер алынғаннан кейін кем дегенде 10 - 12 аптаны құрауы керек. ЖИТС-ке шалдыққан балаларда аурудың қайта дамуына жол бермеу мақсатында Флунол® препаратын тәулігіне дене салмағына шаққанда 6 мг/кг дозада күн сайын қабылдау ұсынылады.

Төрт апталыққа дейінгі жаңа туған нәрестелер: жаңа туған нәрестелерде флуконазол баяу шығарылады. Өмірінің алғашқы екі аптасы ішінде басқа да балалардағыдай дозалар пайдаланылады, алайда 72 сағаттық аралықпен. Үшінші және төртінші апта ішінде сол доза 48 сағат аралықпен тағайындалады.

Жаңа туған нәрестелерде өмірінің алғашқы екі аптасы ішінде (әрбір 72 сағат сайын 12 мг/кг) және одан кейінгі екі аптасында (әрбір 48 сағат сайын 12 мг/кг) ең жоғары рұқсат етілген дозадан арттырмау ұсынылады.

Бүйрек жеткіліксіздігі бар балаларға қатысты флуконазолға фармакокинетикалық зерттеулер жүргізілген жоқ.

Шала туған нәрестеде фармакокинетикалық зерттеулерге қатысты эксперименттік айғақтамалар шектеулі. Шала туған нәрестеге өмірінің алғашқы 2 аптасы ішінде (гестациялық жасы 26-дан 29 аптаға дейін) ұзаққа созылған жартылай шығарылу кезеңіне байланысты ересек балалардағыдай дозалар тағайындалады, бірақ әрбір 72 сағат сайын қабылдау керек. Өмірінің алғашқы 2 аптасынан кейін күніне бір рет қабылдау керек.

Егде жастағы пациенттер: Препаратты егде жастағы адамдарға тағайындағанда, бүйрек функциясының жеткіліксіздігі жоқ болған жағдайда, дозаны түзету қажет емес. Бүйрек функциясының жеткіліксіздігі жағдайында (креатинин клиренсі 50 мл/мин аз = 0,8 мл/сек жуық) дозалау режимін түзету төменде берілген сызбаға сәйкес жүргізіледі.

Бүйрек функциясының жеткіліксіздігі бар пациенттер: Бір реттік дозамен емдегенде дозаны түзету қажет емес. Көп реттік дозаларды қабылдап жүрген, бүйрек функциясының жеткіліксіздігі бар пациенттер (соның ішінде балалар) үшін тәуліктік бастапқы екпінді доза 50-ден 400 мг-ге дейін құрайды,  кейінгі тәуліктік доза (көрсетілімге сәйкес) келесі кестеге сәйкес азаяды.

Енгізу әдісі мен жолы

Флунол® шәрбаты препараты ішке қабылдауға арналған.

Қабылдау уақыты көрсетілген қолдану жиілігі

Қатысты емес

Қатысты емес

Симптомдары: жүректің айнуы, құсу, диарея, елестеулер, құрысулар.

Емі: симптоматикалық ем жүргізу, препарат қабылдауды тоқтату, асқазанды шаю, күшейтілген диурез. 3 сағаттық гемодиализден кейін қан плазмасындағы флуконазол деңгейі шамамен 50%-ға төмендейді.

Дәрілік препараттың бір немесе бірнеше дозасын өткізіп алу кезіндегі қажетті шаралар

Қатысты емес

Тоқтату симптомдары қаупінің болуын көрсету

Қатысты емес

Дәрілік препаратты қолдану тәсілін түсіндіру үшін медицина қызметкеріне кеңес алуға жүгіну бойынша ұсынымдар

Дәрілік препаратты қабылдамас бұрын медициналық қызметкерден кеңес алыңыз.

Жиі

- Бас ауыруы

- Іштің ауыруы, құсу, диарея, жүректің айнуы

- Аланинаминотрансфераза деңгейінің жоғарылауы, аспартатаминотрансфераза деңгейінің жоғарылауы, қанның сілтілі фосфатазасының жоғарылауы

- Бөртпе

Жиі емес

- Анемия

- Тәбеттің төмендеуі

- Ұйқышылдық, ұйқысыздық

- Құрысулар, парестезия, бас айналуы, дәмнің бұзылуы

- Бас айналу

- Іш қату, диспепсия, метеоризм, ауыздың құрғауы

- Холестаз, сарғаю, билирубиннің жоғарылауы

- Дәрілік бөртпе, есекжем, терінің қышуы, қатты тершеңдік

- Миалгия

- Қажу, дімкәстік, астения, қызба

Сирек

- Агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения

- Анафилаксия

- Гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия

- Тремор

- Пируэт тахикардиясы, QT аралығының ұзаруы

- Бауыр функциясының жеткіліксіздігі, гепатоцеллюлярлық некроз, гепатиттер, гепатоцеллюлярлық зақымдану

- Уытты эпидермалық некролиз, Стивенс-Джонсон синдромы, жедел жайылған экзантематозды пустулез, эксфолиативтік дерматит, ангионевроздық ісіну, беттің ісінуі, алопеция

Белгісіз

- бөртпе, дененің жоғары температурасы және ұлғайған лимфа түйіндері (DRESS синдромы немесе дәрілік аса жоғары сезімталдық синдромы).

Жағымсыз дәрілік реакциялар туындағанда медициналық қызметкерге, фармацевтикалық қызметкерге немесе, дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға болатын жағымсыз реакциялар (әсерлер) жөніндегі ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласу керек

Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Медициналық және фармацевтикалық бақылау комитетінің «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК

http://www.ndda.kz

Қосымша мәліметтер